干细胞疗法治疗自闭症谱系障碍的临床应用系统综述

近日，国际期刊杂志《Middle East Current Psychiatry》发表了一篇：干细胞疗法治疗自闭症谱系障碍的：临床应用的系统评价的文献综述。本系统综述概述了使用不同类型的细胞治疗策略治疗ASD的临床试验及其潜在作用机制。回顾了该研究领域的局限性和未来的可能性，以及自闭症谱系障碍细胞治疗的安全性和有效性。

总体而言，证据表明各种细胞治疗方法可能为自闭症谱系障碍患者提供一种新颖且有效的治疗选择，尽管需要进一步研究以充分了解最佳治疗策略和治疗潜力。

背景

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组各种神经发育疾病。尽管自闭症本身是最常见的ASD，但阿斯伯格综合症、雷特综合症 (RTT)、儿童崩解障碍 (CDD) 和未另行定义的广泛性发育障碍 (PDD-NOS) 也属于ASD类别。其特点是社会交往和沟通的缺陷、兴趣的受限以及重复和刻板的言语和非言语行为。自闭症谱系障碍通常出现在生命的早期阶段。据研究，全球自闭症谱系障碍（ASD）的发病率为1.5-1.8%；然而，最近的研究表明，过去10年中案件数量呈上升趋势。

自闭症谱系障碍的病理生理学受遗传、环境和免疫因素的影响。据估计，自闭症谱系障碍的遗传原因涉及多达1000个潜在基因，这些基因通过各种遗传模式相互关联。例如，突触发生、神经递质代谢（广义上称为神经代谢）或健康的线粒体功能是构成大脑的最重要的过程和活动之一。

综上所述，尽管由于该疾病涉及多种机制的复杂性，ASD的确切病因仍不清楚，但提示荷尔蒙失衡、免疫失调、慢性神经炎症、线粒体功能障碍和某些环境因素引起的氧化应激状况可能与ASD有关。在有遗传倾向的儿童中诱发自闭症谱系障碍。

尽管早期检测和行为疗法取得了进展，但尚无已知的治愈方法或已证明有效的治疗方法。精神药物、行为、职业和言语治疗，以及特定的教育和职业援助，都是治疗选择。影响免疫调节和神经连接调节的治疗策略为这些患者的治疗提供了希望，因为有证据表明自闭症谱系障碍患者的神经炎症增加、神经元连接异常和免疫系统失衡。

由于间充质干细胞 (MSC) 的旁分泌作用（产生细胞因子、趋化因子和组织修复相关生长因子）、免疫调节特性和分化潜力是其基本作用机制，因此建议 MSC 疗法可以改善多种神经系统疾病ASD中的条件。​​​​​​​除了 MSC之外，各种其他类型的细胞产品，如源自脐带血和/或骨髓的单核细胞和胎儿干细胞也已用于治疗 ASD。这些试验中没有报告任何安全问题，这些试验普遍报告了在行为、社交、言语和语言模式以及大脑新陈代谢方面的益处。

应确定最佳的递送方法、细胞来源、加工、细胞剂量和给药间隔，以及这些因素是否对治疗的最终结果产生影响。因此，通过对现有科学文献的系统回顾，我们评估了这些干细胞疗法的有效性和安全性以及它们对认知和行为缺陷的影响。

目的：自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，会影响患者的沟通能力、与他人交往的能力以及某些行为方式。尽管存在多种治疗方法，但自闭症谱系障碍的有效治疗方法仍未找到。近年来，人们越来越认识到细胞疗法是治疗 ASD 的一种潜在疗法。作为细胞疗法的一部分，不同类型的细胞产品通过不同的传输方式进行移植，这些细胞产品具有调节免疫系统、旁分泌、神经再生、抗炎和抗氧化应激作用，以及转移健康线粒体的能力。在本系统综述中，我们比较了已完成的细胞疗法治疗ASD临床试验的结果和发现。

方法：共确定了547项研究，其中11项研究被认为有资格纳入本次审查，因为它们已完成细胞疗法临床试验或临床应用，并在治疗ASD患者方面取得了定量结果（图1）。

结果

纳入研究的特点

发现符合分析条件的十一项研究首先根据用于治疗自闭症的细胞类型进行分类。其中3项研究使用源自自体骨髓的单核细胞 (MNC)，其中4项研究使用自体或同种异体脐带血进行研究，2项研究使用源自骨髓和脐带的间充质干细胞 (MSC) 进行，1项研究使用源自骨髓和脐带的间充质干细胞 (MSC) 进行研究。 1项研究使用了来自脐带血的MNC和MSC的组合，1项研究使用胎儿干细胞 (FSC) 进行。这些研究中入组的患者数量、给药途径和细胞剂量各不相同。表2描述了细胞类型策略、应用途径、剂量和参与这些研究的患者人数。

干细胞疗法治疗自闭症的研究成果

用骨髓来源的单核细胞治疗自闭症进行的试验

其中三项分析研究是使用自体骨髓来源的MNC进行的（表3）。

最近的一项是由Nguyen Thanh等人进行的。30名年龄在3至7岁之间的患者被归类为严重自闭症谱系障碍，平均CARS评分为50（范围40-55.5）。

使用DSM-5、CARS、VABS-II和CGI仪器来诊断、确定ASD严重程度并评估治疗效果。此外，使用正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 监测首次干细胞移植之前以及之后12个月的脑代谢变化。据报道，BM-MNC移植后，所有参与该研究的患者的ASD严重程度均显着下降。随访18个月后，CARS评分显着下降至平均46.5（范围33.5-53.5），根据DSM-5对ASD的分类减少，并且在社交互动、目光接触、表达性语言等多个方面观察到改善、刻板行为、沟通和社交。移植后18个月时，被归类为DSM-53级（需要非常重要的支持）的患者数量从28人减少到18人。此外，据报道，一些大脑区域的新陈代谢有所改善，包括顶叶、根据PET-CT扫描，额叶和前扣带回在BM-MNC移植前已发现严重的代谢低下，尽管这些变化没有统计学意义。

据悉，所有患者在治疗过程中均未出现重大不良反应。据报道，治疗过程是安全的，仅发生了轻微的副作用。仅注意到46例 (48%) 轻度和中度不良事件，症状包括不适、呕吐和轻度发烧。总体而言，据报道，细胞治疗过程对所有入组患者都是安全有效的。

Bansal等人进行了另一项使用自体BM-MNC进行的临床试验。2016年有10名患者。尽管没有提及细胞剂量，但据报道，鞘内注射BM-MNC后，所有患者的病情均得到改善，且没有任何不良反应。重要的是，他们报告说，治疗的最大疗效是在第一年内，而随着患者年龄的增加，改善效果会下降。

Sharma等人在本系统评价中使用BM-MNC治疗ASD进行了最后一项研究。尽管没有提及所应用细胞的进一步免疫表型特征，但本研究中使用了最高细胞剂量，其中使用平均8.19×10⁷个细胞的BM-MNC。CGI、ISAA、FIM和Wee-FIM量表被用作评估干预效果的结果指标。此外，在移植前和移植后6个月引入PET-CT 扫描，以监测大脑的功能性神经影像变化，以评估治疗进展。据报道，仅在鞘内注射1剂BM-MNC后，CGI-I前后评分和ISAA评分之间存在统计学显着差异。

总体而言，32名患者中有29名 (90.6%) 的ISAA评分有所下降，而在CGI-II量表上，96.9%的患者表现出整体改善。患者的社交、情感、沟通、行为、感觉和认知方面均得到显着改善。这项研究的另一个重要发现是细胞移植后代谢低下区域的代谢增加的证据，通过细胞移植前和移植后6个月的比较PET-CT扫描显示，表明BM-MNC的平衡作用。此外，据报道，93.8%的患者没有出现不良反应，只有6.2%的患者出现不影响功能的轻微副作用。此外，干预后6个月发现额叶、小脑、杏仁核、海马、海马旁和内侧颞叶的FDG吸收增强。尽管如此，重要的是要承认参与这项研究的参与者的平均年龄 (10.49) 超过了之前的调查，其中一部分患者的年龄超过30岁。

用脐带血细胞治疗自闭症进行的试验

本系统评价研究了4项使用自体和/或同种异体脐带血细胞治疗ASD患者的试验（表4）。

当仅NVIQ≥70的参与者与安慰剂组进行比较时，观察到CGI评级有所改善

根据患者的非语言智商进行分组进行统计分析时，观察到显着变化

其中一项研究是由Dawson等人进行的。 (2017) 通过向25名根据DSM-5诊断为ASD的2至5岁儿童静脉注射单剂自体脐带血 (AUCB) 细胞。向所有患者输注平均2.6×10⁷/kg（范围1–8×10⁷）总有核细胞（TNC），其中含有0.3×10⁵/kg（范围0.1–4.2×10⁵）CD34+细胞并进行随访12个月。没有参与者经历任何重大不良事件，92例AE中只有12例（71例轻度和21例中度）与输注相关，并伴有过敏反应，其特征是输注当天出现荨麻疹和/或咳嗽，最普遍的。

所有患者均未出现血流感染、输液相关感染或严重感染。 VABS-II、PDDBI、CGI-S 和 CGI​​-I、EOWPVT和客观眼睛注视跟踪评估只是本研究中显示显着行为变化的最终测量中的几个。这项研究还揭示了非语言智商与变化之间的相关性，较高的非语言智商与更大的行为改善相关。

Chez等人进行了另一项类似的研究。 (2018) 使用AUCB。对根据DSM-4-TR诊断为ASD的30名2岁至7岁患者平均静脉注射16.16 (6.20–31.82) 10⁶ /kgTNC。15名受试者接受AUCB输注或安慰剂，在基线、12周和24周后进行评估，然后进行相反的输注，并在12周和24周后再次进行评估。施用的TNC平均数量为16.16 (6.20–31.82) ×10⁶/kg，存活CD34+细胞的平均百分比为0.47± (0.08–1.48)。对患者进行了总共24周的随访，没有发生严重的不良事件，也没有发生任何过敏反应，

根据这项研究，自体脐带血TNC输注是安全的。所经历的86起轻微不良事件中，有3起可能与输注有关。根据EOWPVT、ROWPVT、斯坦福比奈知识/流体推理子测试和VABS-II对这些研究结果进行了分析。

与Dawson等人的研究（2017）相反，两组比较时，任何测试结果都没有报告显着变化。

道森等人发表了他们的第二项用脐带血细胞治疗ASD的临床试验，但这一次同时使用自体和同种异体细胞，并且参与试验的安慰剂组也比较多。

作为一项2期、前瞻性、随机、双盲研究，他们向56名患者静脉注射单剂平均自体26.88×10⁶TNC/kg，单剂平均38.45×10⁶TNC/同种异体TNC/kg至63名患者（≥4/6HLA 匹配）静脉注射，61名患者接受安慰剂。所有参与的患者均根据DSM-5诊断为ASD，年龄在2至7岁之间（平均 5.47±1.65）。在基线和脐带血 TNC应用后6个月，使用VABS-3、PDDBI、CGI-I、CGI-S、EOWPVT工具和EEG测试来评估临床结果。据报道，参与者没有经历与细胞疗法相关的严重不良事件。

本研究的主要临床结果表明，CB组和安慰剂组之间没有显着差异，也没有证据表明自体或同种异体CB应用在VABS-3评分方面存在任何差异。根据CGI-I，整个队列均显示出改善，但NVIQ70患者中显示改善的参与者百分比存在显着差异（CB组为76.9%，安慰剂组为57.1%）；根据研究结果，接受CB的NVIQ较低的受试者子集表现出β2后验/社交能力大幅下降。当NVIQ≥70的参与者单独检查时，本研究的结果显示，与安慰剂组相比，接受CB的无智力障碍的参与者后部/玩具的相对α功率显着增加，所有脑区/社交的相对β1功率显着增加。

用间充质干细胞治疗自闭症进行的试验

本系统评价包括2项研究，这些研究是通过MSC给药治疗ASD进行的（表5）。

第一个是Sharifzadeh等人进行的平行单盲随机对照试验。 (2021) 向14名年龄在5至15岁之间的患者（18名患者中有4名放弃了研究）鞘内注射2剂（间隔1个月）自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) ，根据DSM-5标准诊断为ASD。他们对这个由14名患者组成的研究组以及另外18名患者组成的安慰剂组进行了为期一年的随访。

本研究的主要结果通过CARS、GARS-II、CGI-I和CGI-S在干预前后进行评估。在本研究的一年随访期间，没有报告任何患者出现短期或长期不良事件或过敏反应。在一年的随访过程中，该试验的参与者均未出现任何短期或长期不良反应或过敏反应。尽管本研究结果在CARS总分、GARS-II自闭症指数或CGI总体改善方面没有显示出各组之间存在任何显着差异，但干预组的CGI疾病严重程度改善明显更大在12个月的研究期间与对照组进行比较。Sharifzadeh及其同事还强调，两组之间在CARS问卷的两个分量表“与人的关系”和“身体使用”上仅存在统计学上的显着差异。

Sun等人进行了第二项关于MSC的研究。 通过静脉注射2×10⁶MSCs/kg给总共12名中位年龄为6.4岁（范围 4-9岁）的患者，将他们分为3组并给予不同剂量（1，每个队列的不同组分别接种2剂和3剂（间隔2个月）。

根据VABS-3、PDDBI、CGI-S和CGI​​-I量表评估MSC治疗的有效性。据报道，两名受试者出现了与产品相关的不良事件（一名受试者出现过敏反应和轻度低血压，另一名受试者出现中度低血压；两种治疗均在静脉推注和额外剂量的甲泼尼龙后完成）。此外，还报告了66例非严重AE和22例精神或行为症状，这些症状与 MSC产品无关。

据报道，在整个试验过程中，任何参与者的血细胞计数、化学成分、基本炎症标志物（CRP、ESR）、体液和细胞免疫学特征或移植物抗宿主病体征均未发生显着变化。自闭症症状的严重程度 (PDDBI) 下降至少5分表明改善，社交沟通技能评估 (VABS-3) 增加3分或更多，专家临床判断 (CGI-I) 范围从很小到显着改进措施是已报告的一些措施。

其他细胞治疗自闭症的研究

Lv等人进行了另一项关于用细胞产品治疗ASD的重要研究。根据DSM-4，23名3岁至12岁的ASD儿童被分为两组，一组仅接受同种异体CB-TNC治疗（14名患者），另一组同时接受同种异体CB-TNC和同种异体UC -MSC治疗（9名患者）。该研究还纳入了由14名仅接受康复治疗的患者组成的对照组。在24周内，对每位患者进行了随访。每个研究组接受4剂细胞产品，间隔5-7天。

CB-TNC治疗组首次移植时静脉注射2×106/kgCB-TNC，随后进行3次鞘内注射移植，联合组静脉注射2次2×106/kgCB-TNC，鞘内输注，每次2剂1×10⁶/kgUC-MSC鞘内注射。使用CARS、CGI量表和异常行为检查表 (ABC)，对个体在基线以及第一次细胞移植后4、8、16和24周的有效性进行评估。

结果发现，接受干细胞移植的两组在注射时或整个随访期间均未出现过敏、免疫或其他严重不良反应。根据本研究中几乎所有的评估，结果非常有希望。总体而言，根据Lv等人的研究，联合治疗组通常比CB-TNC 组具有更强的治疗效果。值得注意的是，这可以通过CB-TNC和UC-MSC的协同作用来解释，从而发挥额外的治疗效果。

本系统评价中评估的最后一项研究是由Bradstreet等人进行的。通过对45名根据DSM-4-TR确诊的年龄在3至15岁之间的自闭症儿童进行胎儿干细胞（FSC）。FSC是从5至9周大的人类胎儿中收获的。对胎儿组织采用两种不同的细胞产品方法，首先，从胎儿肝脏来源的造血干细胞（HSC）制备细胞悬浮液，然后从胎儿脑神经干细胞制备第二种悬浮液。在第1天将源自胎肝的HSC给予患者，其中TNC数量>30×10⁶/ml，平均体积为1.6ml（总计>48×10⁶TNC）。TNC悬浮液通过血液施用输血系统以及200毫升盐水溶液。将培养的源自胎儿脑组织的神经祖细胞在第2天施用到皮下腹部脂肪组织中。

据报道，本申请的有核神经祖细胞剂量>8.70×10⁶/ml，平均总体积2.12ml (每次移植>18.44×10⁶个细胞)。随访6个月和12个月时进行ATEC测试和ABC评分以评估治疗效果。根据研究报告，经过一年的随访，患者的ATEC总体评分明显下降。此外，患者的ABC量表平均分在6个月和12个月后均出现大幅下降。有趣的是，这项研究还显示，治疗后6个月，B淋巴细胞 (CD19+) 计数急剧下降，而治疗后12个月，CD3+和CD4+计数显着上升，这表明这可能表明儿童细胞介导的免疫力更好。表6总结了这两项研究的结果。

讨论

本次系统评价的初步发现是，无论细胞类型或所用细胞产品的给药途径如何，参加这11项不同试验的患者（治疗组总共437名患者）均未经历任何严重不良反应。与细胞治疗相关的效应。考虑到针对神经系统疾病的大量细胞治疗研究（包括本系统综述中调查的11项研究），随着研究的增加和进展，细胞治疗应用的安全性越来越得到支持。

本系统综述中包含的研究让我们了解了未来自闭症干细胞治疗需要标准化的领域。首先细胞类型、剂量和给药途径对于细胞治疗效果至关重要。

这项系统评价发现11项纳入研究中的MSC/MNC（组合）、BM-MNC和HSC/FSC（组合）试验有显着改善，同时细胞治疗自闭症的细胞数量暂不确定，但是可以总结一点是少量多次。其次在移植方式方面多项临床数据表明间充质干细胞在静脉注射后可以迁移，并可能被吸引到受损的区域。由于脑脊液（CSF ）可直接从鞘内通路进入，其动态流动使细胞能够轻松穿过脊髓和大脑并到达受损区域。

此外，研究结果表明MSCs的全身抗炎、免疫系统调节、线粒体转移和抗氧化应激作用可能通过静脉注射途径获得更好的效果。大量研究表明间充质干细胞治疗自闭症的安全性。

结论

最近研究了再生医学和细胞疗法来治疗传统治疗方法无法有效治疗的疾病。由于目前尚无治疗自闭症的方法，因此可用的治疗替代方案有限。在这次系统评价中，我们研究了几种细胞疗法对自闭症谱系障碍患者的有效性和安全性。可以自信地断言，无论病情、应用途径或剂量的严重程度如何，都没有报告与本研究中审查的细胞产品的应用相关的严重不良事件。

这证明了干细胞治疗自闭症的安全性以及自闭症谱系障碍患者考虑细胞治疗的必要性。

鉴于荷尔蒙失衡、免疫失调、慢性神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激条件和遗传倾向被认为是自闭症谱系障碍的原因，细胞疗法可以被认为是一种安全有效的武器，因为它们具有潜在的治疗自闭症谱系障碍的潜力。免疫调节、旁分泌作用、神经再生作用、抗炎和抗氧化应激特性。

参考资料：Akat, A., Karaöz, E. Cell therapies for autism spectrum disorder: a systematic review of clinical applications. Middle East Curr Psychiatry 30, 94 (2023). https://doi.org/10.1186/s43045-023-00363-9。

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