14项临床研究评估干细胞治疗1型糖尿病的疗效性

概述：研究间充质干细胞治疗1型糖尿病的疗效。截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库中检索了有关间充质基质细胞对T1D的影响的文章。

通过引文手动搜索其他相关研究。评估了HbA1c、FBG、PBG、胰岛素需求和C肽。使用ROB 2.0和 ROBINS-I工具评估偏倚风险。纳入了6项RCT和8项nRCT。在纳入的14项研究中，两项评估了骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病，三项评估了脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病，五项评估了造血干细胞移植治疗1型太糖尿病，两项评估了脐带血干细胞治疗1型糖尿病，两项评估了UC-SC加aBM-MNC。

在随访结束时，十项研究发现间充质干细胞改善了1型糖尿病的血糖结果，而其余四项研究未显示显着改善。研究结果支持了利用间充质基质细胞对1型糖尿病患者产生积极影响的观点。

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介绍

1型糖尿病 (T1D) 是一种自身免疫性代谢紊乱，由胰腺中的β细胞被破坏而发生，导致胰岛素缺乏、高血糖和临床症状，包括多食、多饮、多尿以及体重减轻。T1D的全球发病率一直在稳步上升，患病率为9.5%。众所周知，与一般人群相比，T1D患者面临长期并发症、更高的死亡率和更短的寿命。

尽管可以使用外源性胰岛素治疗，但对于有慢性并发症风险的T1D患者来说，实现最佳血糖控制仍然具有挑战性。这给T1D患者及其家庭都带来了沉重的负担。虽然胰腺或胰岛移植可通过代谢控制有效管理各种糖尿病相关并发症，但在广泛应用之前需要解决供体稀缺和移植排斥反应等挑战。先前的研究已经证明了人类胚胎干细胞 (hESC) 以及诱导性多能干细胞 (iPSC) 能够产生胰腺祖细胞或功能性β细胞。

在最近的一项临床试验中，评估了胰腺内胚层细胞 (PEC) 对免疫抑制下患有1型糖尿病 (T1D) 患者的疗效，Viacyte的PEC-Direct组合产品经过皮下注射，成功建立了β细胞质量并改善了1型糖尿病 (T1D) 患者的血糖控制。具体而言，一些研究表明，间充质基质细胞 (MSC) 可降低糖化血红蛋白水平 (HbA1c)、减少对外源性胰岛素剂量的依赖并提高C肽水平。然而，有试验发现，在患有1型糖尿病 (T1D) 的个体中，这些报告的结果并未改善。

因此，我们的系统评价旨在评估各种间充质干细胞在治疗1型糖尿病患者方面的益处，重点关注HbA1c、空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)、胰岛素需求和C肽等实验室参数。

14项临床研究评估干细胞治疗1型糖尿病的疗效性

方法

我们的系统评价是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 声明指南进行报告的，并在国际系统评价前瞻性注册中心 (PROSPERO) 注册：CRD42023453688。

搜索策略

截至2023年7月，我们在四个电子数据库（Web of Science、PubMed、Embase 和 Cochrane Library）中检索了有关间充质干细胞治疗1型糖尿病疗效的文章。将医学主题词 (MeSH) 术语与关键词相结合，以搜索可能相关的研究，包括“1型糖尿病”和“干细胞”，没有任何限制。此外，我们还手动筛选了已确定论文的参考文献列表，以识别其他相关出版物。在线资源1中提供了详细的搜索策略。

结果

搜索结果

初步检索共计7907篇文章，其中7905篇来自电子数据库，2篇来自引文检索。消除重复后得到4999个标题和摘要。随后选取17项研究对全文进行全面评估。其中，符合排除标准的3篇文章被排除，它们要么是病例报告（n=1），要么缺乏对照组（n=2）。最终，14项符合条件的试验被纳入系统评价。PRISMA研究筛选过程流程图如图1所示。

研究特征

所有14项研究均在2011年至2022年期间发表。试验在瑞典、伊朗、中国、波兰和德国等不同国家进行。所有研究均采用并行设计。在纳入的14篇文章中，有6篇为RCT，8篇为nRCT。

在纳入的397名受试者中，202名参与了MSCs干预，195名参与了对照。一项研究没有提及参与者的性别，在其余13项研究中，男性比例从35.0%到72.2%不等。12项研究报告了平均基线BMI，范围从15.63到23.3 kg/m²。人群的平均或中位年龄为3至35岁，糖尿病史在不到3个月至16.5年之间，随访时间为9个月至8年。

两篇文章使用骨髓间充质基质细胞 (BM-MSCs) 作为干预措施，三篇文章使用脐带间充质基质细胞 (UC-MSCs)，五篇文章使用自体造血干细胞移植 (AHSCT)，一篇使用脐带血 (UCB)，一篇使用脐带血干细胞 (CB-SCs)，两篇文章使用UC-MSCs加自体骨髓单核细胞 (aBM-MNCs)。

大多数细胞通过外周静脉注射给药，而两项RCT使用胰腺背动脉。为了分析结果，11项研究将MSCs组与对照组进行了比较，而两项研究与基线进行了比较。表1展示了这些试验的特点。

研究成果

这些试验的干预效果列于表3和表4中。所有研究都评估了HbA1c和C肽，11项研究评估了胰岛素需求，8项研究评估了FBG，3项研究评估了PBG。在10项研究中，与对照组或基线相比，MSCs干预后至少一项感兴趣的结果有显著改善。在另外四项研究中，与对照组相比，所有结果均无显著改善。

学习	结果
Carlsson 等人（2015 年）	与对照组相比，SC组 ↑：峰值C肽 (P<0.05)、AUCC肽 (P<0.05) 无影响：HbA1c、胰岛素需求、空腹C肽
Izadi 等人（2022年）	与对照组相比， SC组 ↓：糖化血红蛋白（P=0.043） 无影响：空腹血糖、餐后血糖、胰岛素需求、C肽
胡等人（2013年）	与对照组相比，SC组 ↑：空腹C肽、C肽/葡萄糖比率 ↓：HbA1c（P<0.05）、PBG（P<0.05）、胰岛素需求量（P<0.001） 无影响：FBG
卢等人（2021年）	与基线相比，SC组 无影响：HbA1c、胰岛素需求、空腹C肽、餐后C肽 与基线相比，对照组 无影响：HbA1c、胰岛素需求、空腹C肽、餐后C肽
余等人（2011年）	与基线相比，SC组 ↑：餐后2小时C肽（P<0.01） ↓：HbA1c（P < 0.01），FBG（P<0.05） 无影响：PBG、胰岛素需求、空腹C肽、餐后1小时C肽 与基线相比，对照组 ↓: 餐后1小时C肽（P<0.05），餐后2小时C肽（P<0.01） 无影响：HbA1c、FBG、PBG、胰岛素需求、空腹C肽
Ghodsi 等人（2012年）	与对照组相比，SC组 无影响：HbA1c、FBG、空腹C肽
顾等人（2014年）	与对照组相比，SC组 ↑：HbA1c（P<0.05） 无影响：胰岛素需求、C肽
顾等人（2017 年）	与对照组相比，SC组 ↑：峰值C肽 (P<0.001)、AUCC肽 (P<0.001) ↓：胰岛素需求（P<0.01） 无影响：HbA1c
Walicka 等人（2018年）	与对照组相比，胰岛素治疗的SC组 ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.005） 无影响：HbA1c、FBG 与对照组相比，无胰岛素SC组 ↑：餐后C肽（P<0.05） 无影响：HbA1c、FBG、空腹C肽
叶等人（2017 年）	与对照组相比，SC组 ↑：空腹C肽（P=0.031）、AUCC肽（P=0.002） ↓：胰岛素需求（P=0.004） 无影响：HbA1c、FBG
Giannopoulou 等人（2014年）	与对照组相比，SC组 无影响：HbA1c、胰岛素需求、峰值C肽、AUCC肽
赵等（2012）	与基线相比，SC组患有中度T1D，且具有一些残留的b细胞功能（A组） ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.05） ↓：HbA1c（P<0.05），胰岛素需求（P<0.05） 与基线相比，SC组患有严重的T1D，没有残留胰腺胰岛B细胞功能（B组） ↑：空腹C肽（P<0.05），餐后C肽（P<0.05） ↓：HbA1c（P<0.05），胰岛素需求（P<0.05）与基线相比，对照组 无影响：HbA1c、胰岛素需求、空腹 C 肽、餐后C肽
蔡等人（2016年）	与对照组相比，SC组 ↑：空腹C肽（P<0.01）、AUCC肽（P=0.013）、AUC胰岛素（P=0.027） ↓：HbA1c（P<0.01）、FBG（P<0.01）、胰岛素需求量（P<0.01）
吴等人（2022年）	与对照组相比，SC组 ↑：空腹C肽 (P<0.001) ↓：糖化血红蛋白（P=0.029） 无影响：空腹血糖、胰岛素需求

骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的作用

两项研究报告了BM-MSC对新诊断的1型糖尿病患者的益处。

在Carlsson等人 ( 2015 ) 开展的一项开放式单中心RCT中，接受MSCs治疗的患者和仅接受胰岛素治疗的患者之间的 HbA1c、胰岛素需求和空腹C肽并无显著差异。在接受MSCs治疗的患者中，C肽峰值和C肽曲线下面积 (AUC C 肽) 均得以保留甚至增加，但对照组中的这些反应降低，表明两组之间存在统计学差异。

在Izadi等人 ( 2022 ) 开展的一项三盲平行RCT中，通过3、6、9和12个月时结果相对于基线的变化来衡量效果。干预组和对照组之间的FBG、PBG、胰岛素剂量和C肽没有明显差异。MSCs在12个月时显著降低了HbA1c（P=0.043），但在其他时间点的变化并不显著。

脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病的作用

有3项研究涉及UC-MSCs治疗1型糖尿病。

Hu等（2013）报道，在一项双盲RCT研究中，MSCs组的PBG水平在移植后1年降至最低，与安慰剂组相比差异明显。治疗组的HbA1c进行性下降，在6个月的随访中达到最低水平（6个月5.5±0.67%，基线6.8±0.57%），且一直低于安慰剂组。MSCs组的空腹C肽在1年后升至最高水平，而对照组则逐渐下降。MSCs组与对照组相比，随访结束时的空腹C肽和C肽/葡萄糖比值均有统计学差异。MSCs治疗患者的每日胰岛素用量逐渐减少，而安慰剂组则增加，两组之间差异显著。至于FBG，无统计学意义的变化。

Yu等（2011）设立了一项非随机同期对照试验，显示脐带间充质干细胞移植对新发1型糖尿病的积极作用。测量移植前后FBG、PBG、HbA1c、C肽和胰岛素剂量的变化。在9个月的随访中，MSCs干预后组餐后2小时C肽和FBG显著升高，然而对照组餐后1小时和2小时C肽水平均下降。MSCs组的HbA1c从10.53±0.98%下降到 6.57±0.78%，对照组无显著变化。相对于基线，组内其余指标保持不变。

在Lu等进行的试验中（2021），两组的HbA1c、胰岛素剂量、空腹和餐后C肽与基线相比没有显著差异。

脐带间充质干细胞加自体骨髓单核细胞治疗1型糖尿病的效果

两项研究旨在探讨UC-MSCs加aBM-MNCs对未接受免疫治疗的确诊1型糖尿病患者的益处。

Cai等人（2016年）报道了一项试点开放标签RCT，结果显示干细胞移植 (SCT) 参与者的代谢参数在1年时得到改善。SCT接受者的AUCC肽升高了105.7%，而对照组的AUCC肽降低了7.7%。SCT组的HbA1c从8.6±0.81%降低至7.5±1.0%，而对照组的HbA1c从8.7±0.9%升高至8.8±0.9%。12个月时SCT组的FBG降低了24.4%，对照组降低了4.3%。SCT受试者的胰岛素需求显著减少了29.2%，而对照组没有变化。对照组空腹C肽水平稳定，但在SCT后9个月和12个月显著升高。结果显示，SCT后AUCC肽、HbA1c、FBG、胰岛素需求和空腹C肽均有显著改善。

吴等（2022）关注SCT后的长期影响，并进行了8年的随访。SCT组的HbA1c从基线的8.57±0.97%降低到8年时的7.89±1.28%，而对照组的HbA1c保持稳定。组间HbA1c在1年和8年时达到统计学差异。同样，在SCT组中，FBG从200.06±59.26mg/dL降低到8年时的168.69±22.70mg/dL，而对照组的FBG保持稳定。

移植组1年时FBG明显下降，但8年时组间差异无统计学意义；移植组1年时胰岛素用量较基线时降低（0.66±0.16IU/d/kgvs0.90±0.24IU/d/kg），明显低于对照组，但8年时组间差异无统计学意义；移植组1年时空腹C肽为0.064±0.031pmol/mL，8年时为0.048±0.021pmol/mL，均明显高于对照组。

讨论

本系统评价的目的是评估MSCs对1型糖尿病的影响。尽管研究存在异质性，但14项研究中有10项表明，与对照组相比，至少一种血糖结果显著降低或反应改善。考虑到1型糖尿病是一个全球公共卫生问题，与严重残疾和寿命缩短有关，这些发现意义重大。大多数研究表明，干细胞移植后，FBG、PBG、HbA1c、胰岛素需求显著下降，C 肽水平增加。有趣的是，四项研究未观察到MSCs对血糖结果的任何影响。这些相互矛盾的结果可能归因于研究设计缺陷。

人们已经实施了各种策略来管理糖尿病，例如采用健康饮食、使用降糖药和注射胰岛素，但大多数传统药物都有一些不良的副作用，这常常导致糖尿病治疗失败。因此，干细胞替代疗法作为治疗1型糖尿病的新方法具有巨大潜力，其中MSCs输注是临床试验中研究最广泛的方法。许多成功案例证明了干细胞 (SC) 可以更新和分化为胰岛素分泌细胞 (IPC)，这在其对1型糖尿病的治疗效果中起着关键作用。

本系统综述重点介绍了MSC对1型糖尿病患者产生的积极影响。MSC的潜在治疗价值仍然令人鼓舞；然而，由于样本量差异和研究质量问题，还需要进一步研究。为了更清楚地了解潜在机制并确定MSC是否真的对 1型糖尿病有益，需要进行额外的实验和临床试验，并进行全面的基线评估和长期随访。

参考资料：Liu, J., Yang, Y. & Qi, Y. Efficacy of mesenchymal stromal cells in the treatment of type 1 diabetes: a systematic review. Cell Tissue Bank (2024). https://doi.org/10.1007/s10561-024-10128-1

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