干细胞成为治疗缺氧缺血性脑病的新方法，以对其实现神经保护！

缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿脑损伤的一个主要原因，源于新生儿期缺氧血流。在发生HIE的窒息新生儿中，有25%至50%在新生儿期死亡，幸存者中约有60%患有长期神经残疾。从受伤后的最初几分钟到几个月，会发生一系列事件，导致血脑屏障（BBB）开放、神经元死亡和炎症。迄今为止，针对某些病例提出的唯一方法是治疗性低温疗法（TH）。遗憾的是，治疗性低温只能起到部分保护作用，并不适用于所有新生儿。

近期，期刊杂志《国际分子科学杂志》发表了一篇“针对缺氧缺血的多个复杂过程实现神经保护”本综述综述了缺氧缺血（HI）脑损伤的基本分子机制和已使用治疗缺氧缺血策略的现有知识，并探讨了现有治疗或正在开发治疗缺氧缺血脑损伤方法的主要局限性。

干细胞成为治疗缺氧缺血性脑病的新方法，以对其实现神经保护！

简介：缺氧缺血 (HI) 是由于新生儿脑供血不足加上动脉血氧浓度低于正常所致。导致HI的因素有很多种，包括母亲因素（医疗失败、用药错误、感染、分娩失误）、胎儿因素（中风、胎儿生长受限、感染、新生儿健康管理不善）或胎盘/子宫因素（前置胎盘、胎盘早剥、胎盘功能不全、羊水过少或羊水过多、脐带脱垂、子宫破裂或脐带绕颈）。

每1000名婴儿中，就有2.5名在出生时经历HI，导致缺氧缺血性脑病 (HIE) 和神经发育障碍，给父母和社会带来终生负担。未成熟大脑中的这一事件可能导致严重的发病率、死亡率，并导致长期神经系统缺陷，包括脑瘫、癫痫、智力缺陷、严重的学习困难、言语和运动障碍以及行为障碍。

新生儿HIE是新生儿死亡和残疾的最常见原因，占全球婴儿死亡率的23%。出生时，Sarnat分级量表用于通过评估新生儿在出生时表现出的症状，将患有HIE的新生儿分为轻度至重度三类。如表格1。

根据临床表现，患者被分为三组：轻度、中度和重度。医生使用此分类来确定HIE严重程度组。

大多数情况下，HIE的诊断无法证实，但可以通过反映缺氧和缺血的各种标志物进行推测。轻度HIE预后良好，所有患者均可自行康复。

轻度脑病新生儿通常不会增加运动或认知缺陷的风险。

中度HIE新生儿中，75%可自行恢复生理功能，而25%会出现长期残疾。中度脑病新生儿有严重的记忆力障碍、视觉或运动功能障碍以及多动症。重度HIE患者的死亡率在25%到50%之间，大多数死亡发生在出生后的头几天。

重度HIE新生儿智力残疾的风险增加。长期神经系统残疾的发病率取决于HIE的严重程度。多达60%的中度或重度HI幸存婴儿会出现严重的长期并发症，如精神障碍、癫痫、学习障碍、脑瘫（10-20%）、言语障碍、视觉和听觉问题（约40%）（图1）。

尽管进行了大量临床试验，但目前尚无药物治疗可以减轻新生儿的脑损伤。治疗性低温 (TH) 是唯一获批治疗HIE的方法，但只能用于足月婴儿。此外，治疗性低温仅具有部分保护作用，主要仅在中度HIE后才减轻损伤。它抑制氧化级联的许多步骤，并保护大脑免受损伤扩散。在出生后6小时内开始，大脑温度降至33-34°C并维持72小时。

最近的报告表明，目前的TH方案接近最佳。不幸的是，TH仅适用于中度病例的足月婴儿（胎龄至少36周），或某些具有特定纳入标准（损伤后时间间隔<6小时、脐带pH<7等）的重度病例。此外，TH需要专用且昂贵的设备和投资，这对于低收入国家的医院来说可能很困难。

为了支持接受TH治疗的HIE婴儿的研究结果，啮齿类动物的研究也表明，低温疗法在暴露于严重HI后不具有神经保护作用。在损伤后18个月，低温疗法仅将新生儿HI死亡和严重残疾的风险降低12%至15%，并且对大量新生儿无效。

除支持治疗外，没有其他疗法可以治疗暴露于HI的早产儿脑损伤。因此，迫切需要新的治疗方案来治疗患有HIE的早产儿和足月儿。在这篇综述中，我们重点介绍了缺氧缺血（HI）对脑损伤的早期反应，并在关注HI的主要目标的同时，描述了过去和现在对HI的治疗干预措施。最后，我们指出了治疗或减轻缺氧缺血性脑损伤的药物开发的未来方向。

缺氧缺血性脑损伤的早期反应

HI事件发生后，脑损伤的演变是一个动态过程，可能会持续数天到数周、数月甚至数年。在疾病急性期的最初几小时内，脑血流量减少，向大脑输送的氧气和葡萄糖减少，而氧气和葡萄糖通常用于氧化磷酸化以产生三磷酸腺苷（ATP）。由于ATP的耗竭，Na+/K+泵失效，乳酸分泌增加，以提供能量并帮助大脑恢复。泵失效引发神经元去极化，导致谷氨酸释放，并在突触间隙积聚。谷氨酸是一种兴奋性介质，可与突触后受体结合，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和凯因酸受体，引发它们过度激活，导致大量钙进入突触后元件。

大脑对HI的早期反应以兴奋性神经毒性、氧自由基产生、氧化应激和线粒体功能障碍导致的细胞坏死为特征。缺血后炎症是HI后脑损伤发展的重要组成部分和有力预测因素。炎症反应出现在损伤后数小时，包括全身和局部释放几种称为细胞因子的促炎介质，其中包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6）。这些细胞因子由小胶质细胞或穿过血脑屏障（BBB）后浸润的细胞在局部产生。小胶质细胞活化和血管生成的增加是病理的早期事件，可部分促进脑组织再生。

然而，长期的炎症可能会影响大脑发育，造成长期后果，导致神经系统疾病。因此，炎症被认为是缺氧缺血性脑损伤病理生理学的一个关键因素。

目前正在进行临床试验的治疗策略

目前正在开发几种神经保护疗法，如褪黑素、硫酸镁和别嘌呤醇。遗憾的是，有关治疗方法的数据很少，这反映了神经再生的复杂性。表2和表3总结了目前正在开发的治疗方法。

别嘌呤醇：别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，还有清除有毒羟基自由基和抑制中性粒细胞积聚的额外作用。给药后，别嘌呤醇转化为氧嘌呤醇，氧嘌呤醇是一种更好的羟基自由基清除剂，可穿过血脑屏障。

几项动物模型临床前研究表明氧嘌呤醇具有神经保护作用。在脑缺血再灌注恢复后很短时间内（15分钟）给予大剂量别嘌呤醇可显著减少未成熟大鼠的急性脑水肿和长期脑损伤。据报道，别嘌呤醇可减少晚期妊娠胎羊急性出生窒息后的海马脑损伤。文献中尚未描述别嘌呤醇在 HIE期间调节血脑屏障通透性的能力。

硫酸镁：硫酸镁（MgSO4）可阻断钙通道。它是谷氨酸释放的抑制剂和钙通道拮抗剂，参与维持细胞膜通透性和线粒体功能。MgSO4是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂。新生大鼠脑HI后长期服用MgSO4的神经保护作用与脑损伤的严重程度有关。

褪黑激素：褪黑激素是一种参与昼夜节律和不同生物功能的天然激素。它主要由调节睡眠-觉醒周期的松果体释放。褪黑激素具有神经保护作用，因为它能够通过增加脑ATP水平发挥抗氧化剂和抗凋亡作用。据报道，褪黑激素可减少脐带闭塞后妊娠中期胎羊白质中的炎症和细胞死亡。据报道，褪黑激素还对缺氧条件下的BBB通透性具有有益影响。

促红细胞生成素：促红细胞生成素 (EPO) 是一种能够穿过血脑屏障的备受关注的分子。EPO是由肾脏和肝脏分泌的一种激素，可在组织缺氧时增加红细胞的生成率。除了多种生理作用外，EPO还通过调节炎症细胞活化和刺激血管生成，以及通过增加VEGF和BDNF生长因子的分泌来促进神经生成，对各种神经系统疾病具有多种有益作用。动物模型表明，外源性EPO通过激活抗凋亡、抗氧化和抗炎途径以及刺激血管生成表现出神经保护作用。

右美托咪啶：右美托咪啶是一种α2-肾上腺素受体激动剂，通过抑制兴奋毒性引起的capsase-3介导的细胞凋亡，发挥镇静、镇痛和神经保护作用。在缺血性中风模型中，用右美托咪啶预先治疗可减轻血脑屏障紊乱。

托吡酯：托吡酯是一种抗惊厥药，能够阻断钠通道和高压激活钙电流以及线粒体通透性转换孔，还能增加GABA诱导的内流。托吡酯在减少HIE脑损伤方面的疗效已在动物模型中得到证实，尽管其在HI后调节BBB通透性的能力尚未在文献中描述。

氙气：氙气是一种昂贵的惰性气体，由于其血气分配系数极低，能够迅速穿过血脑屏障。它通过拮抗NMDA、AMPA和海人酸受体来降低兴奋毒性。它还参与抗凋亡机制，具有神经保护作用，并参与重要的抗炎过程。

胞磷胆碱：胞磷胆碱是胞苷-5-二磷酸胆碱的外源性形式。它具有神经保护作用，可能与其通过抑制神经元谷氨酸外流和增加星形胶质细胞谷氨酸摄取来减少谷氨酸介导的细胞死亡的能力有关。在创伤性脑损伤模型中，胞磷胆碱减少了BBB分解。这种作用尚未在HI模型中得到证实。

自体脐带血细胞：人脐带血 (UCB) 是许多不同类型干细胞的重要储存库，例如间充质干细胞、造血干细胞和内皮祖细胞。在动物模型中移植干细胞可显著促进功能恢复，为新生儿HIE治疗带来希望。多项研究表明，干细胞在动物模型中具有再生作用。

在脐带血治疗HIE中，上述文献综述的2020年日本科学家发表在Scientific Reports期刊中的《自体脐带血治疗HIE的可行性和安全性初步研究》（Autologous cord blood cell therapy for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy: a pilot study for feasibility and safety）一文，该研究方案，自体脐带血均在72小时内进行了回输。结果显示，入组的6名HIE患儿，自体脐带血回输30天后，全部摆脱了循环和呼吸支持；18个月后，4名婴儿神经功能发育正常且没有任何损伤，另2名婴儿也延迟了脑瘫的发生。

截至目前，相当多的文献资料和临床研究报道了使用脐带血回输疗法治疗HIE。自体脐带血回输治疗HIE安全且有效，又因其感染和免疫排斥风险低等优势，一直备受国内外专家认可。

总之，这些研究表明，UCB细胞治疗可减少细胞凋亡、神经元丢失、小胶质细胞活化、星形胶质增生和促炎细胞因子水平，促进生长因子的表达、血管生成、神经干细胞增殖和神经元成熟。

干细胞疗法是一种很有前途的HIE疗法。例如，Nabetani等人研究表明，细胞疗法可能比TH具有更长的治疗时间窗，因为它可以减少细胞凋亡/氧化应激并增强再生过程。

干细胞介导的缺血性脑损伤功能恢复主要涉及两种作用模式：细胞替代和旁观者效应。细胞和分子神经修复机制包括神经发生、血管生成、突触形成、免疫调节和营养因子分泌。

虽然BBB异常是预防或减轻HI相关脑损伤的重要新治疗目标，但尚无关于在HIE中使用干细胞恢复BBB功能的效果的信息。

表2和表3总结目前正在进行临床试验的治疗方法。

正在开发的神经营养策略

在HI期间，新生儿大脑中许多内源性因子的表达会受到调节，以限制大脑损伤。其中，神经营养因子是营养因子的重要家族，在HI期间会上调，几十年来一直被研究作为一种治疗策略。一些外源性补充已被研究，作为治疗HIE的潜在方法，已在体外或体内进行了研究。

生长激素

生长激素 (GH) 由垂体前叶的生长激素细胞合成。作为一种神经营养因子，这种激素可诱导神经保护、神经突生长和突触形成，以应对神经元损伤。

胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 是一种多肽激素，是一种对未成熟神经元的存活和功能成熟至关重要的神经营养因子。有证据表明，内源性 IGF-1具有抗细胞凋亡作用并促进HI后的恢复。IGF-1还参与大脑发育过程中的脑血管生成。

脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种神经营养因子，参与调节神经元分化、生长和突触形成、活动和可塑性。它调节许多神经功能，并在脑损伤期间发挥重要作用。

神经营养因子-3

神经营养因子3 (NTF-3) 是一种生长因子，在成人神经系统的可塑性和维持中起着至关重要的作用。2003年，Galvin等人在大鼠纹状体中连续3天（手术前1天和手术后2天）输注低剂量外源性NTF-3（12µg/天）。通过这种方式，NFT-3显著提高了中棘神经元（一种特殊的神经元群）的存活率33%。有必要研究NTF-3在缺氧缺血事件后保护/恢复BBB的功效。此外，还需要更多地研究NFT-3在治疗HI 相关脑损伤中的应用。

所有这些神经营养因子以及许多其他分子仍在开发中，并且需要更多的研究来评估外源补充剂在HI后婴儿治疗中的潜在效果。

观点

目前正在开发大量神经保护疗法以防止继发性损伤，而很少关注再生疗法。然而，除了报道的许多药物在动物模型中可有效预防神经元细胞死亡外，仍然缺乏来自临床试验的支持数据。炎症和血脑屏障异常都会使个体易患不可逆的神经元损伤。在针对新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 的有效治疗干预措施方面，临床上存在巨大的未满足需求。以前不成功的方法的主要限制在于它们只关注神经元区室或血脑屏障，而没有考虑这两个生物系统之间的动态相互作用。

多项证据表明，HI期间皮质血流和活动的变化与呼吸和血氧波动有关，而呼吸和血氧波动主要影响中枢神经系统内皮细胞。重要的是，这表明中枢神经系统内皮细胞的功能障碍会损害神经元活动。这些事实表明，HI中BBB的神经元和中枢神经系统内皮细胞之间的有害串扰与更糟糕的功能结果有关，应成为药物开发的核心关键。

在这种背景下，确实有必要通过开发多靶点药物来针对这两个区域，以改善新生儿HI的神经可塑性。

参考资料：Maïza A, Hamoudi R, Mabondzo A. Targeting the Multiple Complex Processes of Hypoxia-Ischemia to Achieve Neuroprotection. International Journal of Molecular Sciences. 2024 May;25(10):5449. DOI: 10.3390/ijms25105449. PMID: 38791487; PMCID: PMC11121719.

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