治疗糖尿病肾病的方式有哪些？干细胞治疗糖尿病肾病的临床进展

尽管采取了最佳医疗措施，糖尿病 (DM) 仍经常导致慢性肾脏损伤。糖尿病肾病 (DKD) 是由肾脏和全身内各种因素的复杂相互作用引起的。使用药物针对特定致病因子治疗DKD并不有效。可喜的是，干细胞疗法通过解决多种疾病途径和促进肾脏再生提供了一种有希望的替代方案。

间充质干细胞 (MSC) 因其从成人组织中获取的优越可及性以及卓越的作用方式（例如产生旁分泌抗炎和细胞保护物质）而具有巨大的前景。

随着间充质干细胞治疗糖尿病肾病越来越接近临床应用，近期，国际期刊杂志《Springer》发表了一篇间充质干细胞在糖尿病肾病中的治疗作用的文献综述。

该综述对间充质干细胞治疗糖尿病肾病的发展进行了批判性评估。临床的结果表明，全身MSC输注可能对DKD进展产生积极影响。本文回顾了目前治疗糖尿病的方式有哪些？近期关于间充质干细胞在治疗糖尿病肾病临床试验进展。还重点介绍了与DKD相关的有效生物标志物，这可能有助于更好地了解MSC在这种疾病进展中的作用。

关键信息

• 间充质干细胞在糖尿病肾病中具有抗炎和旁分泌作用。
• 间充质干细胞可缓解患有糖尿病肾病的动物模型。
• 间充质干细胞具有治疗糖尿病肾病的前景。

介绍：糖尿病和慢性肾病 (CKD) 患者是糖尿病肾病 (DKD) 患者中一个独特的亚群，其特征是尿液中白蛋白排泄增加或肾小球滤过率 (GFR) 降低，或两者兼而有之。它最终会扰乱人体排出不需要的物质和液体的正常过程，并影响肾脏功能。国际糖尿病联盟 (IDF) 称，40%的糖尿病患者在最晚期阶段会经历肾衰竭。此外，糖尿病和高血压是关键指标，有时可导致80%的终末期肾衰竭病例 (ESRF) 。

临床体征和症状

白蛋白尿（即尿液中没有白蛋白）、体重增加和腿部和踝关节炎症、反复夜间排尿、早晨头晕和生病、贫血以及血压升高都是人类DKD的指征。2型糖尿病 (T2DM) 患者比1型糖尿病患者患DKD的可能性高40%。DKD是导致终末期肾病（即CKD和ESRD）的主要因素。中低社会经济国家之间增长不均衡以及全球疾病负担未被充分重视，导致DKD患病率持续上升。

糖尿病肾病 (DKD) 风险因素

蛋白尿增加：肾脏疾病的进展是由尿液中白蛋白的大量排放引起的。尿液中的微量白蛋白尿（30-300mgg-1）或大量白蛋白尿（>300mg g-1）以白蛋白肌酐排放增加来描述。微量白蛋白尿和大量白蛋白尿都是肾功能受损的标志，通常用作肾功能障碍的诊断指标。尿液中白蛋白的过量分泌及其与肾小球的关系如图1所示。

肾小球的全面解剖结构表明，在健康的肾小球中，毛细血管将蛋白质分子保持在血液中，尿液将正常排出体外。而在不健康的肾小球中，肾小球毛细血管壁受损，导致蛋白质分子溢出到尿液中。不健康的肾小球会导致尿液中白蛋白的排出量增加，从而导致糖尿病肾病

高血糖：DKD的另一个主要独立风险因素是高血糖。抗氧化系统的改变和高级糖化终产物（AGE）生成的增加导致肾功能持续恶化。DKD的病理生理学同样被认为涉及高血糖通量导致的多元醇通路刺激和几个相关的微血管问题。糖化血红蛋白（HbA1c）的变化与糖尿病患者（T1DM和T2DM）有关。糖尿病肾病的发病和发展在很大程度上取决于HbA1c。在T2DM患者中，强力控制血糖对推迟白蛋白尿的发生和阻止其发展有积极作用。

高血压：高血压是DKD的一个重要危险因素。最近的一项荟萃分析显示，高血压与糖尿病肾病的发病密切相关 。高血压患者比非高血压患者更容易患糖尿病肾病。一项基于人群视角的中国研究发现，控制高血压可使终末期肾衰竭风险降低23%，进一步支持了这一观点。

血脂异常：糖尿病患者的血脂异常以高密度脂蛋白减少、甘油三酯和低密度脂蛋白升高为特征。血脂异常通过特殊上皮细胞（即覆盖肾小球毛细血管表面的足细胞）死亡、死亡脂肪细胞清除（巨噬细胞浸润）和细胞外基质形成增加，促使DKD进展。由于高血糖和胰岛素抵抗，DKD患者的血脂异常水平可能会升高 。

肥胖：证据表明，肥胖与糖尿病引起的肾脏疾病 (DKD) 似乎密切相关。然而，肥胖导致DKD的分子机制尚不十分明确；人们推测肥胖这一危险因素会导致蛋白尿和肾小球肾炎（即肾小球损伤和肾脏肥大）。

抽烟：它被认为是加速DKD进展的一个关键因素。吸烟在DKD的扩展中起着多方面的致病作用，包括氧化应激、脂肪、胆固醇、甘油三酯增加、蛋白质糖基化、AGE积聚以及蛋白质流失到尿液中（肾小球硬化）。研究发现，吸烟会增加患糖尿病肾病的可能性。

糖尿病肾病的病理生理学

良好的血糖控制与糖尿病患者更强的肾脏能力和更有限的DKD进展有关。持续的高血糖或高血糖水平会对肾脏造成各种不利影响。

高血糖会引起持续的新陈代谢和血液动力学变化，从而改变信号转导途径、细胞因子、趋化因子和生长因子。此外，持续的高血糖会对人体产生一系列负面影响，包括内皮细胞凋亡。

在DKD的早期阶段，持续的高血糖会对肾近端小管细胞产生许多负面影响，这些细胞负责将尿液中的葡萄糖、氨基酸、电解质和其他物质重新吸收到血液中。高血糖水平会通过各种机制对这些细胞造成损害，包括产生活性氧 (ROS)、氧化损伤和增加TGF-β的产生。这些表现的结果是，所有这些影响导致近端小管细胞的G1细胞周期停滞和衰老表型，从而促进间质炎症和纤维化。

已观察到线粒体功能障碍、细胞凋亡、自噬破坏和细胞内信号转导通路激活（如蛋白激酶C (PKC) 和丝裂原相关蛋白激酶 (MAPK)）等异常，这些通路也与肾小管中的NF-κB相互作用。这包括炎症细胞因子和趋化因子（白细胞介素：IL-1、6、18）、肿瘤坏死因子 (TNF-α)、单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1、巨噬细胞集落刺激因子 (CSF-1) 和巨噬细胞炎症因子 (MIF) 的支持。促进纤维化的细胞因子（如 TGF-β和CTGF（结缔组织生长因子））的大规模产生也与DKD有关。图2简要说明了DKD的病理生理学。

在糖尿病中，特定生长或转录因子的调节和激活受代谢异常、血液动力学介质和ROS产生的影响。分子或代谢水平上的激活或抑制程度会导致组织学（结构和功能）变化，从而导致糖尿病肾病。

治疗糖尿病肾病的方式有哪些？

控制血糖水平：据估计，大约20%的糖尿病患者无论血糖水平是否控制得很好，都会患上DKD 。某些临床研究表明，强化血糖控制可以延缓糖尿病肾病的进展并保护肾功能，如糖尿病患者中微量白蛋白尿的发展和eGFR降低。根据美国糖尿病协会 (ADA)/欧洲糖尿病研究协会 (EASD) 和肾脏疾病结果质量倡议 (KDOQI) 的规定，为了减缓DKD的进展，初始糖尿病患者必须加强血糖控制，将HbA1c的数量降低到7.0%或更低。

血糖控制的重要性怎么强调也不为过。它直接影响各种治疗方法的有效性，包括干细胞疗法，例如基于MSC的糖尿病治疗。2016年进行的荟萃分析强调了这一点的一个典型例子。他们的研究强调了血糖控制的关键作用及其对糖尿病干细胞治疗结果的直接影响。

控制体重：体重过重会导致胰岛素抵抗、全身炎症和代谢失调，进而对肾功能产生不利影响。因此，通过调整生活方式、饮食调节和常规体育锻炼实现成功的体重管理，不仅是增强血糖控制的重要手段，也是降低DKD 风险和进展的重要手段。

当我们深入研究DKD管理的多方面方法时，重要的是要考虑创新方法，例如间充质干细胞 (MSC) 在肥胖、糖尿病及其相关并发症方面的治疗潜力。

血压控制：对DKD患者进行严格的血压监测可显著降低白蛋白尿、延缓肾功能丧失并最大程度地降低患心脏病的风险。美国糖尿病协会 (ADA) 建议糖尿病患者将血压保持在140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。对于患有心血管疾病或肾衰竭的患者，建议将血压控制在130/80mmHg的较低目标水平。所有其他患者的血压目标控制在130/80mmHg。

控制血脂：DKD患者血管问题严重，可发生高脂血症，破坏内皮细胞屏障功能，危及血液供应。KDOQI指南建议采用他汀类药物治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以减少DKD患者发生动脉粥样硬化并发症的风险。

低蛋白饮食：已证明，蛋白尿（尿液中的蛋白质含量）的减少是2型糖尿病患者肾脏和心血管事件风险降低的综合指标。

新型降血糖药物的使用：RAAS（血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶B类药物）和二甲双胍（控制血糖水平的抗糖尿病药物）有助于减轻肾脏的工作负荷。这些药物可以一起使用或作为单一疗法，有助于减缓DKD的进展并保护肾脏功能。

目前，大多数药物的测试进展程度各不相同。为了预测DKD患者，迫切需要进行大量研究，利用更大的队列和随机对照试验。DKD的病理生理学尚未完全了解，只有少数治疗方法针对信号分子或通路。

因此，鉴于这些挑战，我们在治疗DKD方面还有很长的路要走。治疗DKD的传统方法，如常规处方药、物理疗法和饮食疗法，并不总是有效。为了减少大量的患者数量和医疗服务负担，需要细胞疗法等创新治疗模式。这些技术可能会阻碍DKD的发展，并有助于修复缺陷器官而不会引起任何严重的副作用。

间充质干细胞（MSCs），即成体干细胞治疗，可能是再生医学领域最受欢迎的细胞疗法。由于它们具有自我更新和分化潜力，因此可以全身或局部用于治疗许多疾病。

间充质干细胞治疗：自我更新和产生不同谱系细胞的能力是干细胞的两个优点。间充质干细胞与糖尿病、恶性肿瘤（癌症）以及帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病等多种人类疾病的相互作用已得到广泛研究。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的机制

间充质干细胞是一种多能细胞，在适当的刺激下可分化成各种细胞类型，包括肾小球内皮细胞。间充质干细胞向受损肾脏归巢的过程涉及多种分子，包括趋化因子受体、粘附蛋白和基质金属蛋白酶（MMPs）家族，其中基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及其受体CXCR4在间充质干细胞向肾脏受损部位迁移的过程中发挥了重要作用。

研究发现，间充质干细胞对肾脏具有积极作用，可减少各种负面过程，如肾小球大小、足细胞凋亡、肾小球基质扩张/硬化、肾小管周围间质纤维化、肾小管上皮细胞死亡和去分化、肾小管间质纤维化和微血管稀疏。因此，这些作用与白蛋白尿（肾脏损伤的指征）减少和肾小球滤过率 (GFR) 稳定有关，后者是肾脏功能的关键指标。

干细胞对糖尿病肾病的积极修复作用

1.向肾组织细胞分化

干细胞有高度的自我复制能力，具有较强的可塑性，特定微环境下能多向分化。Kale等人认为，肾组织损伤后有促进移植的干细胞向肾脏内转移并定位于肾脏的作用，具有向肾组织分化的特性，参与多种细胞再生及组织损伤的修复。

2.调节炎细胞浸润

慢性炎症在糖尿病肾病的发生发展中起到关键作用，而MSC能够通过改善全身和肾脏局部炎症来延缓糖尿病肾病的进展。体外研究则证实MSC能够减少高糖条件下近端肾管上皮细胞中促炎细胞因子的表达。MSC能够显著减少肾脏和血液循环中白细胞介素16的表达，改善全身和肾脏炎症。

3.抗纤维化

糖尿病肾损伤中肾脏的纤维化与上皮-间质转化过程中肾细胞表型的促纤维化改变有关。干细胞降低促纤维化分子的表达水平，使得I型胶原蛋白和纤连蛋白表达明减少，细胞外基质沉积减少，显著改善肾脏纤维化。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的人体临床试验

间充质干细胞疗法治疗糖尿病肾病或其他原因的慢性肾病的临床试验最近才开始，研究仍处于起步阶段。

在搜索三大临床试验注册中心后，我们仅找到了几项间充质干细胞疗法治疗糖尿病肾病的临床试验和四项非糖尿病性慢性肾病的临床试验：WHO国际临床试验注册中心 (www.who.int/ictrp/en/)、欧盟临床试验注册中心 (www.clinicaltrialsregister.eu/) 和美国国立卫生研究院 ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov )。

临床研究人员目前正在研究MSC在这种疾病中的再生和临床作用。大量动物和体外研究表明，基于间充质干细胞的疗法在治疗糖尿病肾病方面具有巨大潜力。这些临床试验的结果提供了重要信息，表2列出了后续临床研究（已完成和正在进行的试验）的研究基础。

一项前瞻性随机对照试验，指定双盲、剂量递增、序贯（NCT01843387），于2016年完成，这是首次临床试验。研究人员在30名随机分配的受试者中追踪了其接受间充质前体细胞 (MPC) 或安慰剂治疗的疗效和不良事件。

第二项临床试验，即糖尿病肾病新型基质细胞疗法（NEPHSTROM），一项1b/2a期临床试验已在欧洲三家中心开展（NCT02585622）。本研究的简要概述如下。表1展现出两项临床试验的主要特征。

干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究进展

2019年，共有2项干细胞疗法修复糖尿病肾损伤的临床备案项目通过国家的审核，《脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病》、《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》均已进入了临床试验阶段。

2020年，武汉大学人民医院针对糖尿病肾病开展的“人脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究”通过国家卫健委备案。

2021年，《干细胞转化医学》杂志发表了一篇论文，通过对40项相关研究进行整理和归纳，总结了关于干细胞及其衍生产物在糖尿病肾病中的效果，探讨了相关因素对治疗结果的影响，综合分析后获得的结论是，细胞治疗有利于改善糖尿病动物的肾脏功能，为进一步临床治疗糖尿病肾病提供了证据。

2023年，又开展了一项新的人体临床试验（NEPHROSTROM），并作为第二项人体临床试验公布了结果（表1第二项）。

研究结果表明，在试验的最低剂量组中，静脉注射ORBCEL-M细胞疗法具有安全性和耐受性。与接受安慰剂的患者相比，接受细胞疗法的患者18个月内eGFR（而非mGFR）的下降速度明显较低。需要进一步研究以确定该疗法对CKD进展的影响。

此外，最近有六项临床试验被列为“正在进行”，美国国家医学图书馆 (NLM) 将其列于表2。

mGFR测量肾小球滤过率，Tregs调节性T细胞，sTNFR1肿瘤坏死因子受体1，NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，sVCAM-1可溶性血管细胞粘附分子1，IV静脉注射

根据间充质干细胞的类别/来源，过去几年的临床前和临床研究的估计数量也如图3所示，这表明急需进行更多的人体研究，以预测间充质干细胞对糖尿病引起的并发症（即DKD）的影响。考虑到间充质干细胞在肾系中的免疫优势，该饼状图显示了较多的异基因/同种异体类研究。

监测间充质干细胞对糖尿病肾病进展影响的潜在生物标志物

要将MSC等细胞疗法有效转化为人类糖尿病及其并发症的治疗方法，需要确定可测量的生物标志物或因素，以作为良好治疗反应的预测因子或早期指标。尿白蛋白排泄量增加是DKD风险进行性发展的关键标志物，但在临床试验中，其作为未来CKD/ESRD风险替代指标的效用尚不确定。因此，确定用于监测MSC对DKD进展影响的潜在生物标志物对于成功的治疗结果至关重要。

研究人员一直在研究与DKD病理生理学不断发展的理解相关的单个生物标志物或生物标志物组。促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1，已成为DKD风险和严重程度的可能指标。多项研究报告称，与健康对照组相比，糖尿病患者的血清和尿液TNF-α水平升高，这可能与白蛋白尿状态和肾功能有关。

表3列出了DKD中新兴的生物标志物，这些标志物可能有助于了解MSC在动物和人类疾病模型中的作用机制。因此，在MSC治疗前后测量DKD患者血液或尿液中这些细胞因子的水平可能成为评估治疗效果的有希望的生物标志物。

TNF-α肿瘤坏死因子α、DM糖尿病、DKD糖尿病肾病、TNFR1+2 TNF受体1和TNF受体2、CKD3慢性肾病3期、ESRD终末期肾病、NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、FGF-23成纤维细胞生长因子23、FGF-21 成纤维细胞生长因子21、eGFR估计肾小球滤过率、KIM-1肾损伤分子1、IL-6白细胞介素6、MPCs间充质前体细胞、ARB血管紧张素受体阻滞剂

结论

该研究探讨了间充质干细胞治疗糖尿病肾病方面的潜在益处，糖尿病肾病是一个重大的全球性健康问题。综述考虑了各种动物模型和调节不同疾病发病因素的协调干预措施。研究强调了间充质干细胞的旁分泌机制及其减缓或逆转关键致病途径的能力。

作者认为，间充质干细胞输注糖尿病肾病可被视为对糖尿病慢性肾毒性过程的广泛重编程，有可能 “重新调整 “反应患者肾脏病变的时钟。该研究还表明，间充质干细胞治疗有可能改善血糖控制，并改善其他糖尿病终末器官问题。

这篇综述强调了间充质干细胞治疗与生活方式和药物治疗相结合治疗糖尿病肾病的潜力。

参考资料：Habiba UE, Khan N, Greene DL, Shamim S, Umer A. The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med (Berl). 2024 Apr;102(4):537-570. doi: 10.1007/s00109-024-02432-w. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38418620; PMCID: PMC10963471.

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