干细胞在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病中的治疗作用

间充质干细胞（MSC）是一类起源于中胚层的多能干细胞，与来源于血液系统的造血干细胞不同，在婴儿的围产组织（如胎盘、脐带等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我们都能窥见MSC的身影。除此以外，间充质干细胞还有自我复制、低免疫原性、高活性、趋炎性、不成瘤等五大特性。

间充质干细胞在自身免疫性疾病中的应用

自身免疫性疾病常用糖皮质激素以及免疫抑制剂等药物控制病情，但长期用药会带来一系列不良反应，寻找新的临床治疗方法十分必要。

近年来，基于干细胞治疗自身免疫性疾病备受关注，其中，具有强大免疫调节功能的间充质干细胞在自身免疫性疾病中展现出极佳的应用前景。

间充质干细胞（MSCs）治疗自身免疫性疾病的确切分子机制尚未完全明确，但是多项研究表明，MSCs可以通过抑制T淋巴细胞的增殖和功能、降低肿瘤坏死因子α的浓度，增加调节性T细胞数量以及调节炎症介质的表达等方式进行免疫调节；此外，MSCs可以分化为多个细胞谱系，如可被诱导分化为胰岛素分泌细胞。

MSC在多种自身免疫性疾病(包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病)的应用治疗中具有较好的治疗作用，为这些自身免疫性疾病的诊治提出一个新方向。

干细胞成为治疗类风湿关节炎的潜在方法

空军第九八六医院(西京医院九八六医院)、澳门大学健康科学学院研究团队在行业期刊《Drug Des Devel Ther.》上发表了题为《Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（脐带间充质干细胞治疗类风湿性关节炎患者的疗效和安全性:一项前瞻性I/II期研究）的临床研究成果。

该临床研究共招募了64名（来自中国人民解放军空军986医院）年龄在18-64岁的类风湿性关节炎患者。治疗期间，患者接受40毫升UC-MSC混悬液（2×10^7细胞/20 mL），在输注100mL盐水后立即静脉注射。使用血清学标记试验评估安全性，使用28-关节疾病活动评分（DAS28）和健康评估问卷（HAQ）评估疗效。

纳入标准：至少一个关节出现肿胀，且三个或三个以上关节肿胀；晨僵平均持续3小时，无其他原因；至少一次血液测试的结果表明存在类风湿性关节炎；症状已出现至少6周。

排除标准：患者被排除在研究之外，如果他们是：怀孕，年龄在12岁以下或70岁以上，以前接受过任何RA治疗。该研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01547091）并经中国人民解放军空军986医院伦理委员会批准。

图1：类风湿性关节炎患者的长期稳定性评估。ESR（A）、射频（B），反CCP（C）和CRP（D），在治疗前以及使用缓解疾病的抗风湿药物（DMARDs）加脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗后1年和3年。治疗前与第一次或第二次治疗后相比，**表示P<0.001，**表示P<0.01；治疗后1年与治疗后3年相比，*表示P<0.05；ns表示无意义（n=64）。

图2：一名68岁男性被诊断患有类风湿性关节炎。（A）表明他的手无法保持笔直。（B）MSCs治疗3年后，他已停用抗风湿药物5年，双手伸展自如，关节周围的风湿结节逐渐变软消退。

临床结果：肺带来源的间充质干细胞（UC-MSC）细胞治疗后1年和3年的血常规、肝肾功能和免疫球蛋白检查均无异常，均在正常范围内。治疗后1年和3年的血沉、CRP、RF和治疗后3年的抗CCP均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。健康指数（HAQ）和关节功能指数（DAS28）在治疗后1年和3年较治疗前下降（P<0.05）。

临床结论：UC-MSC细胞联合DMARDs（抗风湿药）治疗可成为类风湿性关节炎患者安全、有效和可行的治疗选择。

干细胞治疗：系统性红斑狼疮患者的希望

干细胞技术治疗系统性红斑狼疮的作用机制

1、间充质干细胞（MSCs）具有强大的免疫调节特性，在特定微环境诱导下对受损组织进行修复，尤其对一些糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗抵抗的顽固性患者，不失为一种十分具有前景的治疗方法，帮助缓解或消除临床症状，减轻患者痛苦，改善生活质量。

2、间充质干细胞（MSCs）具有强大的分化与修复受损组织的能力。

因干细胞具有“无限”增殖，多向分化潜能，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点，可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。间充质干细胞在系统性红斑狼疮治疗中发挥了“训导员”的作用，可对患者失衡的各种免疫细胞进行“调教”，让其不再对自己的组织进行攻击。

3.正如前面提及的一样，SLE患者的MSCs可能经历了一个衰老过程，并伴随着表型缺陷、生长和免疫调节功能受损等。此外，这些细胞的迁移和归巢能力受损，也更容易发生凋亡。因此，许多学者推测SLE是一种潜在的MSCs介导的疾病，通过外源性补充健康的MSCs有可能成为调节SLE的一种优势疗法。

2009年10月至2020年10月期间对MSC治疗小鼠狼疮性肾炎模型进行了荟萃分析，结果显示MSC治疗可提高血清白蛋白水平，降低dsDNA水平和蛋白尿。此外，MSC可以降低IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ水平，改善肾硬化评分。

2010年，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科对15例活动性和难治SLE患者进行了同种异体MSC移植，随访时间为17.2±9.5个月。未报告严重毒性或不良事件。所有患者均达到疾病缓解，SLEDAI评分、抗dsDNA水平和24小时蛋白尿水平在一年内显著下降。一年后，两例患者出现蛋白尿复发。这种方法为MSC治疗SLE提供了一个良好的开端。

2018年一项间充质干细胞输注治疗自身免疫性疾病患者长期回顾性研究报告称，MSC移植相关死亡率仅为0.2%，证实了MSC移植的有效性和安全性。

迄今为止，MSC疗法是SLE最有前途的治疗方法，尤其是对于对传统疗法反应不佳的患者。

干细胞治疗银屑病安全且部分有效

MSCs是一种存在于间充质组织中的多能细胞，负责组织再生。图3显示了MSCs在银屑病发病机制中的作用。

根据最近的一项研究，银屑病患者皮肤中的MSC分化能力低、免疫调节功能低、HLA-I表达水平高。在银屑病皮肤中，淋巴细胞抑制似乎受损，可能是因为真皮MSC异常，导致通过环状RNA分泌细胞因子异常。此外，银屑病斑块中的MSC已被证明能刺激角质形成细胞的生长，导致表皮增厚。

2022年，中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所进行了一项1/2a期单臂临床试验，以评估人脐带来源的MSCs (UMSC) 治疗银屑病的安全性和有效性，并初步探索其可能的机制。

17名银屑病患者入组并接受UMSC输注。分析了不良事件、实验室参数、PASI和PGA。我们在治疗和6个月的随访期间未观察到明显的副作用。

总共47.1% (8/17) 的银屑病患者的PASI评分改善至少40%，17.6% (3/17) 的患者根据PGA评分没有疾病迹象或疾病轻微。男性有效率25% (2/8)，女性有效率66.7% (6/9)。银屑病患者接受UMSCT后，外周血中Tregs和CD4+记忆性T细胞频率显著升高，T辅助细胞(Th)17和CD4+幼稚T细胞频率显著降低。且所有对UMSCT有反应的患者在接受UMSCT后，Tregs和CD4+记忆性T细胞均显著升高，Th17细胞和血清IL-17水平显著降低。且对UMSCT有反应患者的Tregs基线水平显著低于对UMSCT无反应患者。

综上所述，异基因UMSCT对银屑病患者是安全且部分有效的，Tregs水平可作为预测UMSCT临床疗效的有力生物标志物。

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总之，间充质干细胞 (MSC) 调节免疫反应并维持自身耐受性。它们的营养活性和再生特性使它们成为治疗自身免疫和自身炎症疾病的潜在免疫抑制剂。MSC被吸引到受伤和发炎的部位，在那里它们既可以减轻炎症，又可以促进组织再生。对MSC在自身免疫性疾病的发展和进展中的作用的深入了解表明，MSC是炎症过程中的被动靶点，受其损害并表现出免疫调节活性的丧失。

MSC已被视为治疗严重自身免疫和自身炎症疾病（1型糖尿病、干燥综合征（SS）、自身免疫性肝病（AIH）、类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD））的潜在新型细胞疗法，目前这些疾病只有疾病改良而不是治愈性治疗选择。MSC正在成为严重自身免疫和自身炎症疾病的潜在疗法。 

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