干细胞治疗12名自闭症患者，随访一年，50%患者症状有改善的迹象

持续的神经炎症可能导致至少一部分受影响个体出现自闭症谱系障碍 (ASD) 症状。间充质基质细胞 (MSC) 已证明具有调节神经炎症的能力，但MSC给药对ASD儿童的安全性和可行性尚未得到充分证实。

在这项开放标签I期研究中，12名4至9岁之间的ASD儿童接受了人脐带组织间充质基质细胞 (hCT-MSC) 静脉 (IV) 输注治疗，这是一种由无关供体脐带组织制成的第三方MSC产品。儿童每2个月接受一次、两次或三次剂量的2×106个细胞/公斤。临床和实验室评估在基线和6个月时亲自进行，并在最后一次输注后12个月进行远程评估。

除了一些参与者在静脉注射和输注过程中出现躁动之外，hCT-MSC耐受性良好。五名参与者产生了新的I类抗人类白细胞抗原 (HLA) 抗体，这些抗体与特定批次的hCT-MSC或供体和受体之间的部分HLA匹配有关。这些抗体在临床上没有表现，并且迄今为止与任何临床表现无关。12名参与者中有6名在至少两项ASD特异性指标上表现出改善。人脐带间充质干细胞的输注似乎对患有自闭症的幼儿来说是安全可行的。将在随后的II期随机安慰剂对照临床试验中评估疗效^[1]。

什么是自闭症谱系障碍 (ASD)

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种异质性神经发育障碍，在儿童早期出现，自闭症的症状包括重复行为、活动范围受限和社交沟通障碍。ASD的治疗包括强化行为、职业和言语治疗以及教育支持和精神药物治疗。

值得注意的是，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的ASD药物并不能解决核心症状。此外，尽管有可用的治疗方法，ASD往往会导致严重的功能障碍，需要终生支持、依赖看护者和住宿。

自闭症的病因涉及多种遗传和环境风险因素之间的复杂相互作用。鉴于神经系统和免疫系统之间的密切相互作用，特别是在早期发育过程中，神经炎症、小胶质细胞活化和/或免疫失调在相当一部分ASD患者中起着致病作用。因此，目前正在研究免疫调节疗法在治疗特定ASD儿童群体中的应用。

干细胞治疗12名自闭症患者，随访一年，50%患者症状有改善的迹象

间充质基质细胞 (MSC) 是一组异质性未分化的多能细胞，可从体内的几种不同组织中分离出来。它们不表达MHCII类或其他共刺激分子，因此免疫原性较低，无需对供体和受体进行HLA匹配。MSC不会植入受体体内，而是通过旁分泌和营养信号发挥作用。它们可以改变多种细胞活动，包括血管生成、（抗）凋亡、化学吸引、祖细胞的生长和分化以及免疫功能，因此，它们正在被研究用于治疗多种疾病。MSC还被证明可以调节神经炎症、提供神经保护并增强突触功能，使其成为治疗某些神经系统疾病（包括ASD）的有吸引力的候选药物。

人脐带组织MSC (hCT-MSC) 是一种第三方同种异体人MSC产品，由供体脐带组织制成，经消化和培养扩增、收获、冷冻保存，并储存在液氮的气相中直至使用。在体外临床前模型中，hCT-MSC抑制T细胞反应并降低小胶质细胞活化。我们假设hCT-MSC可能通过这些机制改善患儿的ASD核心症状，并进行了一项I期研究，测试在患有ASD的儿童中静脉输注一剂、两剂或三剂hCT-MSC。

方法：本研究是一项I期开放标签剂量递增试验，研究对象为患有ASD的幼儿，静脉输注一次、两次或三次hCT-MSC（图1）。该研究经杜克大学机构审查委员会批准（Pro00079421），根据FDA的IND17313进行，并在Clinicaltrials.gov上注册（NCT03099239）。

结果

参与者特征：有12名患有ASD的儿童（9名男孩、3名女孩）入选，平均年龄为6.4 岁（范围为4-9岁）（表1）。11名参与者为白人，1名为亚裔；2名为西班牙裔或拉丁裔。基线时非语言智商中位数为38.5（范围为22-91），ADOS-2比较分数中位数为9（范围为6-10，分数越高表示症状越多）。一名参与者没有关于基线PDDBI的完整数据；所有其他评估均按计划完成。在整个研究期间，参与者未接触任何其他细胞产品。

人脐带间充质干细胞输注的安全性

所有参与者均按计划接受了剂量注射。两名参与者在hCT-MSC输注期间或之后立即出现产品相关不良事件。第2组中的一名参与者在第二次输注期间出现超敏反应和轻度低血压，原因是父母要求在输注前用药计划中做出改变（不使用苯海拉明）。症状出现后立即停止输注，随后进行静脉输液和额外剂量的甲基强的松龙注射，参与者完全康复。在随后注射最初省略的苯海拉明后，剩余的hCT-MSC输注得以成功完成。第3组中的一名参与者在完成第三次输注后出现中度低血压（分别为78/30、年龄的第10百分位数和第4百分位数），通过额外静脉输液得到缓解。

在12名入选参与者中，有11人报告了总共66起非严重不良事件，这些事件并非明确归因于研究产品（图2）。所有这些报告的事件都是轻微的。最常见的事件是输液过程中的躁动，这与放置和维持静脉注射以及在医院病房输液的要求有关，所有这些事件都在同一天得到解决。

A：按参与者划分的AE频率。B：按AE类型划分的AE频率

在整个研究过程中，血细胞计数、化学反应、基本炎症标志物（CRP、ESR）或体液和细胞免疫特征均未发生令人担忧的变化，也没有任何参与者出现移植物抗宿主病的证据。所有参与者均保持Coombs阴性。

值得注意的是，所有12名参与者在基线和6个月时都收集了抗HLA抗体数据，11/12名参与者在最后一次hCT-MSC剂量后≥12个月也收集了数据。三名参与者在接受hCT-MSC治疗前基线时已检测到抗HLAI类抗体。在治疗前未检测到抗HLA抗体的9名参与者中，有5名参与者在首次hCT-MSC剂量6个月后出现低滴度抗HLAI类抗体，并且持续≥12个月（图3）。

A：参与者在基线、6个月和>12个月时存在I类HLA抗体。

B：I类HLA抗体和基线和6个月的hCT-MSC剂量数。

C：基线和6个月的I类HLA抗体，按hCT-MSC批次计算。

D：hCT-MSC供体和受体之间的HLA匹配（在HLA-A、B、C、DRB1）的I类HLA抗体。

HLA，人类白细胞抗原；MSC，间充质基质细胞

抗HLA抗体针对的是MSC上表达的HLA等位基因/抗原，而不是参与者自身表达的HLA等位基因/抗原。一名捐赠者似乎比其他两名捐赠者更容易引发抗HLA抗体的形成。

临床结果评估

临床心理结果评估结果如表2所示。报告的指标包括社交沟通技巧评估（VABS-3社交分量表分数），增加3分及以上表示改善，自闭症症状严重程度评估（PDDBI自闭症综合评分），减少至少5分表示改善，以及专家临床判断（CGI-I），范围从无改善到有很大改善。

缩写：CGI，临床总体印象改进量表；DQ，发育商；F，女性；M，男性；Max，最大值；Min；最小值；PDDBI，广泛性发育障碍行为清单自闭症综合量表；VABS，Vineland 适应性行为量表，第三版，社会化分量表标准分数。

50% (6/12) 的参与者在≥2/3的指标上表现出改善；4/12在三项指标上表现出改善，2/12在两项指标上表现出改善。在6名在≥2/3的结果指标上有所改善的儿童中，两名儿童接受了一剂hCT-MSC，两名儿童接受了两剂，两名儿童接受了三剂。

讨论

在本报告中，我们描述了一项开放标签、安全性和可行性的I期剂量递增试验的结果，该试验测试了在12名患有ASD的儿童中静脉注射hCT-MSC（一种来自捐赠的同种异体第三方脐带组织的MSC产品）。总体而言，输注是安全的，耐受性良好。50%的参与者描述了ASD核心症状有所改善的迹象，证据是三项临床结果测量中的两项有所改善。

行为障碍和合并精神症状在患有ASD的儿童中很常见，因此，在为期12个月的研究期间，预计有七名参与者报告了至少一次行为或精神方面的AE。在这些参与者中，大多数人的AE都是自限性的，并已得到解决。在研究的12名儿童中，有10名儿童（包括3名其照顾者报告了多次精神/行为AE的参与者）在所进行的三项ASD症状测量中至少有一项得到了改善。这凸显了描述和报告ASD症状随时间推移而发生的变化所固有的挑战。

在医学文献中，只有另外两份临床报告测试了同种异体hCT-MSC对患有ASD的儿童的作用。

2013年，山东省交通医院进行了一项人类脐带血单核细胞和脐带间充质干细胞移植治疗自闭症的研究[2]。

15名儿童接受了四剂脐带血单核细胞 (CBMNC) 治疗，这些细胞通过静脉和鞘内注射（n=14）、CBMNC+鞘内脐带组织MSC（n=9）或标准疗法（n=14）。治疗相关的唯一副作用是五名参与者出现短暂性发烧。治疗六个月后，两个治疗组的ASD指标改善均大于安慰剂组。

2019年，国际期刊杂志《干细胞转化医学》发表的研究报告了20名儿童脐带组织MSC治疗的结果，这些儿童以开放标签方式接受治疗，在九个月的时间内每12周分四天接受静脉注射约3600万个细胞。细胞在含有胎牛血清的培养基中制造，并在冷冻保存前扩增至第5代。输注前未使用药物，治疗期间未评估细胞解冻后的特性，儿童在一段时间内接触了多位捐献者。安全性进行了临床评估^[3]。

据报道，在20%的剂量给药后会出现轻度至中度不良反应。并非所有参与者都进行了随访，但自闭症治疗评估清单 (ATEC) 有所改善。

结论

我们报告了一项脐带间充质干细胞治疗自闭症儿童的小型I期试验的良好安全结果。需要进行更多试验才能充分评估这种方法的安全性和有效性。

因此，我们的中心最近启动了一项II期随机双盲研究，以评估hCT-MSC在改善患有自闭症的幼儿社交沟通能力方面的安全性和有效性 (NCT04089579)。

参考资料：

[1]:Jessica M. Sun, Geraldine Dawson, Lauren Franz, Jill Howard, Colleen McLaughlin, Bethany Kistler, Barbara Waters-Pick, Norin Meadows, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder, Stem Cells Translational Medicine, Volume 9, Issue 10, October 2020, Pages 1137–1146, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0434

[2]:Lv, YT., Zhang, Y., Liu, M. et al. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med 11, 196 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-196

[3]:Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

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