概述：银屑病是一种由个体与环境相互作用而诱发的免疫介导、慢性、复发性、炎症性、全身性疾病，由于治疗困难，往往伴随终身。

湘雅领衔发表国际首部指导干细胞在银屑病治疗领域中的共识

近日，由中南大学湘雅医院皮肤科牵头的“Expert consensus on the application of stem cells in psoriasis research and clinical trials （干细胞在银屑病研究领域和临床试验的专家共识）”在国际杂志《Aging and disease》在线发表。

该共识为国际首部指导干细胞在银屑病治疗领域中的共识。

中南大学湘雅医院陈翔教授、中国医学科学院基础医学研究所赵春华教授担任通讯作者，中南大学湘雅医院匡叶红教授为第一作者、与张谧主治医师为共同执笔人。

该共识明确了银屑病治疗常用的干细胞类型、干细胞治疗银屑病的方法、剂量和途径，以及干细胞治疗银屑病的临床评价。此外，此共识还规范了干细胞及其相关产品的采集、制备、保存和质量控制过程，为银屑病干细胞治疗领域提供了最新的具体参考标准和实践指南。

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1.一般规则

干细胞取自胚胎组织或成体组织，既有自我更新能力，又有分化潜能，可以是自体的，也可以是同种异体的，可以是体外分离和传代的，也可以是新鲜的，也可以是冻存的。

1.1 开展干细胞临床前和临床研究的要求

1.1.1临床前干细胞研究要求。研究人员应严格制定干细胞研究方案，确保记录和报告全面、准确，并保持清晰的审计线索，便于核查和追责，确保试验符合科学和医学要求，为干细胞临床试验提供充分的科学依据。对所用细胞的要求与临床细胞相同（细胞的质量和纯度适合临床应用）。细胞产品的生产和加工必须在符合良好生产规范（GMP）的环境中进行。

此外，还应进行基因组稳定性、肿瘤发生/致瘤性（物质或过程导致肿瘤形成的能力）、异常分化和生物学分析，以确定生物学功能和效应。

动物模型的选择必须遵循三个原则：减少、精细化和替代。药效研究的设计原则包括模拟临床试验条件、足够的统计功效、足够的对照、随机化和盲法。同时，建立剂量-反应关系也是药效研究的设计原则之一。安全性研究应包括细胞生物分布、异常和异位分布和分化以及其他短期和长期可能的毒副作用的监测。

1.1.2干细胞临床研究的要求。干细胞临床研究必须有充分的科学依据，并应权衡对受试者和公众健康的预期利益和风险。利益应大于可能的危害。必须保障参与干细胞临床研究的个人的福祉和权利，包括涉及干细胞衍生治疗和创新生殖技术的研究。根据ISSCR的《干细胞研究与临床转化指南》[1]，所有涉及干细胞干预临床应用的研究都必须经过前瞻性审查，并由独立的人类受试者研究审查委员会批准。干细胞临床研究的审查过程应确保方案受到独立专家的监督。这些专家有能力

(i) 评估与干细胞相关的临床前和临床研究；

(ii) 完成干细胞临床研究的设计，包括计划的分析终点的充分性、统计学考虑以及与保护人类受试者有关的疾病特定问题。研究结束后，应通过长期随访监测受试者，以评估干细胞治疗的长期安全性和有效性。

1.2 对干细胞及相关产品生产机构的要求

1.2.1制备干细胞及相关产品的机构（以下简称机构）应具有符合以下标准的GMP生产车间：总体水平，10000级；局部水平，100级；布局符合药品GMP要求；每台仪器都有标准操作规程（SOP）。

1.2.2机构应建立完整的符合GMP要求的干细胞制剂质量管理体系，设立独立的质量管理部门，履行质量保证与质量控制职责。机构应根据每种干细胞医药产品的特点和制备工艺进行风险评估。

1.2.3机构应建立合理的质量管理策略，指定专人负责干细胞制剂管理、质量管理及质量责任制，建立人员及设备管理档案，对相关人员进行专业知识、安全防护、应急预案培训及继续教育，定期对设备进行校准及维护，确保生产质量。

银屑病常用的干细胞类型

2.1 脂肪间充质干细胞

1973年，Poznanski等^[2]在脂肪中发现体外保留代谢活性的成纤维细胞样细胞；Zuk（2001）^[3]证实了这些细胞中存在间充质干细胞，并将其命名为脂肪间充质干细胞（ADMSC）。ADMSCs很容易从脂肪组织中获得，目前主要分离方法是胶原酶消化法，该方法操作简单，产量高。此外，还有组织块贴壁法、吸附柱法、直接离心法、机械震荡法等，但效率较低。ADMSCs与其他间充质干细胞 (MSC) 一样具有再生特性，具有多向分化潜能，具有修复、维持或增强各种组织功能的潜力^[3]。

De Jesus等^[4]报道了使用自体ADMSCs治疗1例银屑病关节炎和1例寻常型银屑病的病例。前者在输注ADMSC后，银屑病面积与严重程度指数(PASI)评分(一种用来评估银屑病范围和严重程度的指标)从21.6分降至8.9分，但关节症状并未缓解。经依那西普和英夫利昔单抗序贯治疗后，关节疼痛得到缓解，但两年后银屑病和银屑病关节炎复发。后者在进行ADMSC治疗前停用其他药物，ADMSC输注后PASI评分从24分降至8.3分，症状缓解持续292天。这2例患者中均未观察到ADMSC输注引起的严重不良事件。

Amir^[5]等报道了一项为期6个月的I期临床研究，将ADMSCs皮下注射到5名银屑病患者的斑块中。干预后，患者的皮损均出现轻度至显著改善，且无重大副作用，提示ADMSC注射是一种安全有效的治疗银屑病的方法。

2.2 脐带间充质干细胞

脐带间充质干细胞 (UCMSC) 于21世纪初首次报道，是从脐带中分离出来的一种MSC，在特定条件下可以分化为多种细胞^[6]。UCMSC可从脐带华通氏胶及血管周围组织中分离得到，目前尚无统一的分离方法，常用的方法包括组织块法和酶消化法。UCMSC具有自我更新增殖能力强、表型稳定、免疫原性低^[7]、含量丰富、获取方便^[8]等特点，且来源于医疗废弃物，从伦理角度更容易获得知情同意授权重复使用，因此在临床转化应用方面具有广阔的前景。

Cheng^[9]进行了一项为期1/2a的单臂临床试验，17名银屑病患者接受了UCMSC输注。治疗后，47.1%的患者的PASI评分改善至少40%，17.6%的患者的医生总体评估 (PGA) 评分（医生用来评估患者病情总体严重程度的指标）表明皮损已消退或几乎完全消退；治疗期间和随后的6个月随访期间均未观察到显著的副作用。Chen等^[10]报道在使用UCMSC治疗2例寻常型银屑病患者后，皮损消失，四五年内无复发。

2.3 真皮来源的间充质干细胞

真皮间充质干细胞 (DDMSC) 是真皮中的主要MSC，在体外以贴壁细胞形式增殖，具有成纤维细胞样形态 ^[11]。DDMSC可通过组织块法和酶消化法分离，其组织来源丰富，分离培养方法简单，细胞增殖能力强。Campanati^[12]研究发现，健康供体的DDMSC（H-MSC）与银屑病患者的DDMSC（PsO-MSC）共培养对后者有积极作用，可改善PsO-MSC的炎症表型，提示DDMSC在临床治疗银屑病方面具有巨大的潜力。

作者	来源	地点	年
萨赫 [ 59 ]	脐带	韩国	2016
六户 [ 60 ]	胖的	日本	2016
李 [ 61 ]	脐带	韩国	2017
金 [ 21 ]	扁桃体	韩国	2018
坎帕纳蒂 [ 12 ]	真皮	意大利	2018
陈 [ 34 ]	脐带	中国	2019
今井 [ 19 ]	羊膜	日本	2019
金 [ 62 ]	胚胎	韩国	2019
孟 [ 63 ]	纸浆	中国	2021
张 [ 64 ]	胚胎	新加坡	2021
陈 [ 65 ]	脐带	中国	2022
叶 [ 13 ]	牙龈	中国	2022
张 [ 55 ]	脐带	中国	2022
张 [ 66 ]	脐带	中国	2022
魯 [ 67 ]	脐带	中国	2022
丁 [ 35 ]	脐带	中国	2022
任 [ 36 ]	脐带	中国	2023
温 [ 17 ]	纸浆	中国	2023
卡里略 [ 68 ]	脐带	智利	2023
王 [ 33 ]	脐带	中国	2023

2.4 牙龈间充质干细胞

牙龈间充质干细胞 (GMSC) 是从适当的牙龈组织中分离出来的。与其他MSC类似，GMSC能够抑制炎症并调节免疫反应。在长期培养条件下，GMSC保留了MSC特性，表现出稳定的形态并保留了端粒酶活性^[13]。GMSC 在伦理、获取方法和分化潜力方面具有明显优势；因此，GMSC被认为是MSC的良好来源。GMSC 可以通过组织外植体和酶消化分离。

Ye等人^[13]使用咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病小鼠模型，发现GMSC输注通过降低Th1和Th17相关细胞因子显着减轻了小鼠的银屑病皮肤炎症。

王等^[14]报道了一例病例，患者为19岁男性，患有重度斑块状银屑病5年，多种局部及全身治疗均失败。经5次同种异体GMSC注射后，病情完全缓解，无不良反应。随访3年未见复发。

2.5 牙髓间充质干细胞

牙髓间充质干细胞（ DPSC ）是人类牙髓组织中的一种MSC，与其他MSC类似，具有较强的增殖、自我更新和多向分化能力，并具有免疫调节和潜在的组织再生特性^[15,16]。DPSC的分离和培养方法与其他组织的MSC类似。

温等^[17]研究发现，皮下注射DPSC可以减轻IMQ诱发的银屑病小鼠模型的皮损症状，抑制与表皮异常增生有关的角蛋白16、S100A8、S100A9的表达，提示DPSC用于临床治疗银屑病的可行性。

2.6 羊膜间充质干细胞

羊膜间充质干细胞（AMSC）是来自新生儿胎盘和羊膜的新型MSC，是具有高分化潜力的围产期干细胞。AMSC 和羊膜上皮干细胞（AESC）共同形成一层薄薄的无血管膜，称为羊膜。因此，为了分离AMSC，首先应将 AESC 从羊膜中释放出来，然后清洗羊膜，胶原酶消化并悬浮细胞^[18]。

AMSC具有与大多数MSC相同的表型特征，呈短梭形，贴壁生长，排列紧密。细胞可传至P30，后续传代过程中形态和增殖能力的变化均在可接受范围内。体外提取AMSC，细胞获取率高，培养存活率和增殖速度好，与供体的年龄无关，后期增殖分化能力较稳定。体外获取AMSC的过程对供体无害。此外，AMSC在同种异体应用中免疫原性低，降低了同种异体应用中的排斥风险。从将实验研究转化为临床应用的角度来看，AMSC可以大量生产且稳定性好，是干细胞研究的理想靶细胞。

Imai等^[19]证明AMSC可抑制银屑病皮炎的发展，并减弱角质形成细胞对促炎细胞因子的反应。然而，利用AMSCs治疗牛皮癣的临床研究仍然缺乏。

2.7 扁桃体间充质干细胞

扁桃体间充质干细胞 (TDMSC) 是来自人类扁桃体的MSC，与其他MSC类似，它们具有强大的增殖、自我更新和多向分化能力^[20]。TDMSC 的分离和培养与来自其他组织的MSC类似。TDMSC通常是在获得接受扁桃体切除术的患者的知情同意后从充足的来源获得的，是干细胞治疗的理想候选者。

Kim等人^[21]使用IMQ诱发的银屑病小鼠模型发现，TDMSC可有效抑制银屑病皮炎的炎症。目前，尚无关于使用TDMSC治疗银屑病的临床研究。

2.8 骨髓造血干细胞

骨髓造血干细胞（BMHSC）具有很强的自我更新能力和多向分化潜能，能分化为包括淋巴细胞在内的各谱系祖细胞，是所有外周免疫细胞的主要来源。BMHSC可用免疫磁珠法、流式细胞术等方法从骨髓中分离得到。BMHSC移植分为同种异体BMHSC移植和自体BMHSC移植。与自体BMHSC移植相比，同种异体BMHSC移植的复发率较低，因此同种异体BMHSC移植被广泛应用于银屑病的治疗，尤其是合并血液病的银屑病患者。

Yokota 等报道一例36岁男性患者，患银屑病25年，并患再生障碍性贫血。在接受异基因骨髓移植后，银屑病症状完全消退，再生障碍性贫血缓解^[22]。

Güler等报道一例12岁男性患者因再生障碍性贫血接受异基因骨髓移植。他的银屑病皮损完全消退，在第 150 天的最后一次随访时没有银屑病复发的迹象^[23]。

Woods 等^[24]报道一例29岁男性患者，患有银屑病关节炎合并再生障碍性贫血。在接受异基因骨髓移植后，银屑病病情迅速好转，关节炎稳定。患者仅有头皮上轻微的银屑病症状。

截至目前，BMHSCs治疗银屑病的历史最长，累计病例数最多，UCMSCs治疗银屑病的单臂研究有17例。这两种细胞比其他干细胞类型有更多数据支持其治疗银屑病的有效性。但目前尚无不同干细胞类型治疗银屑病有效性的比较研究（表2）。

3. 干细胞治疗牛皮癣的科学基础

免疫反应异常是银屑病发病的诱因。促炎因子与抗炎因子表达失衡、树突状细胞和T细胞功能异常、角质形成细胞异常增殖等均在银屑病的发病过程中发挥作用。树突状细胞在银屑病的发病过程中起着至关重要的作用，它激活Th1和Th17细胞，产生白细胞介素(IL)-23和IL-12等细胞因子，引发下游炎症反应，IL-17和干扰素(IFN)进一步作用于角质形成细胞，形成局部炎症的正反馈回路。与健康人相比，银屑病患者皮损中的MSCs表现出不同的特点：

• (1)促进血管生成的能力增强；
• (2)抗氧化能力和免疫抑制能力减弱；
• (3)促炎细胞因子分泌增加，抗炎细胞因子分泌减少。

这可能表明银屑病患者体内的异常干细胞通过这三种机制参与了银屑病的发病过程。

一系列研究探讨了干细胞治疗银屑病的机制，多数研究集中于UCMSCs。体内研究表明，UCMSCs可降低银屑病患者的炎性细胞因子，包括IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-17A。此外，在银屑病发病机制中起关键作用的Th1/Th17细胞在使用UCMSCs后也会减少。

虽然Treg细胞和CD4+记忆性T细胞呈现增加趋势，但研究表明，Treg细胞的基线水平是患者对UCMSC治疗有无反应的标志，有反应患者的基线Treg细胞水平较。在IMQ诱发的银屑病小鼠模型中，UCMSCs表现出相应的治疗效果。此外，UCMSC通过抑制中性粒细胞的局部浸润和通过MMP13干预角质形成细胞增殖发挥作用。

综上所述，不同类型的干细胞疗法通过抑制免疫细胞增殖和分化、促炎因子表达和角质形成细胞增殖，对治疗牛皮癣具有巨大的潜力。

4. 干细胞及相关产品制备的机构要求

机构干细胞产品制备涉及生物医药、伦理、法律法规等多个领域，核心要求如下。

4.1 道德与合规

研究人员应当对干细胞研究进行伦理审查，确保符合《涉及人类的生物医学研究伦理审查办法》，干细胞的来源和获取过程应符合伦理道德。

4.2 质量管理

干细胞的制备需要建立质量控制和保证体系，包括细胞表征、无菌技术和环境监测。

4.2.1制剂生产应遵循GMP及相关规定，建立完整的质量管理体系。

4.2.2 机构必须进行风险评估，合理设计工作区域，确保各职能区域独立且满足要求。

4.2.3 控制微生物、微粒及热原污染风险。

4.2.4 管理、质量控制人员必须具备相关专业知识和经验，且不得兼职。所有相关人员均须接受专业培训。

4.2.5 人员应及时报告可能的污染并采取措施避免污染。

4.2.6 必须保证设备、仪器的可追溯性，并按照使用说明书的要求进行管理。

4.2.7 如果使用电子信息系统，机构应建立并验证相关的管理程序。

4.3 知识产权

在考虑干细胞领域的创新和发明时，应关注知识产权，例如专利保护。

5. 干细胞采集、制备、储存和质量控制

5.1 干细胞的采集

在满足GMP要求的基础上，必须制定干细胞采集、分离和干细胞培养的标准操作规程并严格执行。在干细胞采集、分离和培养过程中，对未经复杂体外操作的自体干细胞应进行鉴定，并进行活力、增殖能力、外源性病原微生物和干细胞基本特性检测。对于经过复杂体外操作的异体干细胞，除上述评估外，还应进行内源性病原微生物的全面检测、干细胞特性的详细检测和细胞纯度分析。

5.2 干细胞的制备和处理

干细胞制备流程包括采集、分离、纯化、扩增传代、定向分化为功能性细胞、选择标准及培养基、辅料和包装材料的使用、细胞的冻存、回收、分装、标记、残留物去除等，需制定干细胞制备流程的SOP及各流程的SOP，并定期审核、修订。干细胞进入人体后，会面临疾病引起的病理微环境，这会导致移植细胞发生氧化应激、凋亡，并破坏干细胞固有的治疗特性。

因此，过去几十年来，研究人员一直致力于微调干细胞在恶劣病理环境中的特性，使其更适合治疗特定的疾病。基于干细胞的可塑性和记忆能力，创伤微环境中的线索，如环境因素（缺氧）^[39，40] 和化学因素（炎症因子和细胞因子）^[41，42] 将成为体外处理干细胞时的主要考虑因素。越来越多的证据表明，用疾病相关的刺激适当地启动干细胞可以改善其生物学功能，从而产生更好的治疗效果。例如，在过氧化氢诱导的氧化应激下，TNF-α预激活的MSCs的增殖、迁移和存活率显著增加。

5.3 干细胞的储存

干细胞资源的优质稳定保存是干细胞应用的关键因素，低温冻存技术为干细胞的运输、长期保存、活性功能保存提供了重要保障。不同类型的干细胞低温生物学特性不同，应对冷冻损伤的能力也不同，因此采用独特的最优冻存方法保存不同的干细胞，可确保解冻干细胞的安全性和有效性。

5.4 干细胞质量控制

干细胞制剂检验可分为质量检验和放行检验。质量检验是为了确保干细胞在特定的体外处理后安全性、有效性和质量可控性而进行的综合评估。放行检验是相对快速和简化的细胞评估，在质量检验完成后，对每批制备的干细胞在临床应用前进行。

质量检验包括细胞鉴别；活力、生长活性、纯度和均一性的评估；无菌和支原体检测；内源性致病因子检测；内毒素检测；异常免疫反应和致瘤性的评估；生物学功效试验；培养基和其他添加成分的残留量检测。项目申请人须根据上述质量检验项目中规定的检验内容和标准，针对每种干细胞的特点，制定放行检验项目和标准，由专业的细胞检验机构/实验室对干细胞制剂进行质量检验并出具检验报告。

除满足上述干细胞制剂质量检验要求外，在临床前及临床研究的各个阶段，还应采用不同的体外方法对干细胞制剂进行全面的安全性、有效性和稳定性研究，包括生长活性及状态、致瘤性及促瘤性、生物学效应等评价，以及干细胞制剂在贮存（液氮冻存及植入前细胞临时保存）和运输后的稳定性研究。检测项目应包括细胞活力、密度、纯度、无菌性等。根据稳定性评价结果，确定保存液的成分和配方、制剂的贮存运输条件、有效期，以及与有效期相适应的运输容器和方式以及具备资质的细胞冻存设施和条件。

6. 干细胞治疗银屑病的方法、剂量和途径

目前，国内外现有的用于治疗银屑病的干细胞疗法主要有BMHSC静脉输注、ADMSC静脉输注或皮下注射、UCMSC静脉输注、GMSC静脉输注（图1）。

6.2 干细胞治疗银屑病的剂量和途径

6.2.1 BMHSC静脉输注：目前对于BMHSC治疗银屑病尚无明确的固定给药方式和剂量推荐，既往研究报道过对合并银屑病的血液病患者进行静脉输注，但剂量和输注次数不尽相同。

同种/自体BMHSC移植治疗的方法有：（1）选择性输注CD34⁺细胞（0.5～5）×10⁶细胞/kg至（1.5～2.5）×10⁷细胞/kg，或单次输注后细胞总数为（2～4）×10⁸细胞/kg；（2）输注前应用抗组胺药。

6.2.2 ADMSCs治疗方法：

• （1）静脉输注建议剂量为0.5～3×10⁶个细胞/kg，每4周1次，共输注2～3次。
• （2）皮下注射ADMSCs，应在每个斑块的皮下组织中单次注射，总细胞数为1×10⁶个或3×10⁶个细胞/cm²。

6.2.3：UCMSCs静脉输注：建议剂量为（1.5～2）×10⁶细胞/kg，每2周1次，共输注4次；或（2.5～3）×10⁶细胞/kg，每4周1次，共输注2次；或1×10⁶细胞/kg，3周内输注1～3次，12周后再输注2次，视情况而定。6.2.4 GMSC静脉输注：GMSC临床病例较少，以往国际上病例推荐剂量为3×10⁶细胞/kg，每周2次，5周后可根据情况进行第2个疗程输注。干细胞静脉输注的一般原则：

• （1）输注前应将每袋细胞轻轻颠倒数次，使悬浮均匀。
• （2）建议使用输血过滤器进行输注，也可在患者手臂上放置一根粗静脉进行输注。
• （3）静脉输注开始时应缓慢（20-30滴/分钟）滴注10分钟，如10-15分钟后无明显反应，可将滴速调整为40-50滴/分钟，直至输注完成；如患者有心血管疾病，应遵照医嘱控制滴速。
• （4）细胞全部输注完毕后，应用30-50mL生理盐水冲洗管路。已发表的研究表明，所采用的干细胞种类和给药方式存在差异。由于分离来源和给药方式的差异，干细胞治疗银屑病的疗效和安全性也存在差异。总之，干细胞的应用尚未规范，在银屑病治疗中的给药方式、剂量和治疗持续时间仍需深入研究。

7. 干细胞输注治疗牛皮癣的管理：调理、监测和不良反应的处理

7.1预处理：

治疗当天，应将干细胞解冻并准备注射。每批干细胞在移植前都应经过放行检验。注射前应将干细胞悬浮于5mL生理盐水中^[14]。局部注射时，干细胞以3×10⁶细胞/mL的密度重悬于0.9%生理盐水中。静脉输注时，干细胞以1×10⁶细胞/mL的密度重悬于0.9%生理盐水中^[43]。

目前，尚无关于干细胞预处理治疗银屑病的临床研究。在现有的干细胞治疗银屑病的临床试验中，为防止不良反应的发生，通常在输注前肌肉注射抗组胺药，如苯海拉明。对于使用干细胞治疗银屑病，需要进一步研究预处理方案，所采用的各种方法和组合需要进一步优化。

7.2 监控

输液过程中应密切监测患者呼吸、脉搏、血压、血氧饱和度的变化，做好急救措施。少数患者可能出现一过性胸闷、发热等不适症状，一般可自行缓解。如症状持续或严重，应停止治疗，监测生命体征、完成心电图等检查，并采取吸氧等必要的急救措施。

7.3 不良反应处理

综合Stem Cell Reports发表的治疗其他疾病的研究及治疗银屑病的临床研究资料和病例报告^{[ 4,9,14,43-45 ]}，临床应用中未观察到严重不良事件。报道的安全性事件主要为低热、胸闷、头晕、轻微腹痛、心电图异常、咽炎等^[ 9,45]，一般在24小时内消退。个别患者可出现高热，可给予物理降温及对症药物治疗。另外，不排除发生输液反应、过敏性休克的可能，一旦出现应积极对症治疗。

8. 干细胞治疗牛皮癣的临床评价（疗效及安全性）

临床研究中常用PASI评分评估治疗前后皮损严重程度。PASI评分是对皮损面积、红斑、鳞屑及厚度程度的综合评估。主要评估部位为头部、躯干、上肢、下肢。PASI75代表治疗后PASI评分较治疗前改善75%，PASI90、PASI 100等分别代表改善90%、100%等^[46]。

综合目前已发表的关于干细胞治疗银屑病领域的临床研究及病例报告，治疗可分为治疗期、缓解期和复发期3个时间窗。治疗期间，有2项临床研究以PASI评分改善率作为主要评价指标，1份病例报告评估了治疗过程中PASI评分绝对值的变化^[9,45]。

在评估皮损改善的同时，可以从医患双方角度同时评估治疗后PGA、皮肤病生活质量指数（DLQI）和瘙痒数值评定量表（INRS）评分的变化趋势^[4]。缓解期，银屑病患者的皮损逐渐消退，多项研究报道，银屑病患者经干细胞治疗后皮损完全消退，即PASI100反应率^{[10,14,26,27,43,47]}。

此外，有3项研究证实，干细胞治疗后银屑病皮损基本消退，即达到PASI 90缓解率或PGA 0/1评分^{[9，48，49]}。尽管之前的研究已经证实了干细胞治疗的有效性，但是也有不少研究注意到了干细胞治疗后的复发问题，观察时间窗为2至5年。对于复发的定义，目前公认的标准为PASI评分改善≤基线PASI评分的50%，复发时间为停止治疗至PASI改善率降低50%的时间^{[4，47，50]}。

因此，评价干细胞治疗银屑病的疗效时，治疗期建议以PASI改善率或PASI绝对值评分作为主要评价指标，缓解期建议以PASI 75/90/100作为主要评价指标。长期观察患者应关注复发情况及中位复发时间。由于银屑病是一种全身性疾病，建议使用银屑病关节炎疾病活动评分 (PASDAS) 和患者整体评估等工具来评估患者的整体状况^[51]。

在已报道的干细胞治疗银屑病等疾病的临床数据中，尚未出现严重不良事件。尽管如此，治疗期间和治疗后干细胞的安全性仍然不容忽视。

首先，在制备过程中，需要考虑供体和组织的选择以及干细胞的纯度和致瘤性^[52]。

其次，干细胞治疗期间应避免细胞团块。治疗期间应注意单次输注的细胞总数，并控制输注速度，以避免最危险的并发症：肺栓塞。在治疗后的短期安全性评估中，两项临床研究发现发烧是最常见的不良反应[53]。一些病例报告包括患有其他肿瘤相关疾病的患者^[10，26]，患者免疫功能低下，有感染风险。另有病例报告发现，一名掌跖脓疱病患者接受干细胞治疗后完全缓解，5个月后患上了其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎^[26]。因此，在临床试验开展过程中，应密切监测生命体征，进行常规检查（血常规、尿常规和大便常规），评估器官​​功能、免疫功能、病原体、炎症（血沉、C反应蛋白等）、感染、心电图等实验室指标以及过敏反应、器官损害、肿瘤等不良事件。

9.干细胞衍生物应用研究

干细胞衍生物是干细胞释放或分泌到细胞外基质中的活性成分，包括干细胞培养基（CM）和细胞外囊泡（EVs）。干细胞培养基含有干细胞分泌的蛋白质、microRNA、生长因子、抗氧化剂等活性物质。干细胞EVs包括外泌体、微泡、凋亡小体等。现有与银屑病治疗相关的EVs研究主要以外泌体为主。

Seetharaman[54]等将ADMSC衍生条件培养基（ADMSC-CM）局部应用于银屑病皮损，每天一次，持续一个月，治疗了一名38岁的寻常型银屑病患者。患者的PASI评分从28分降至0分，生活质量改善，且无不良反应。

此外，Wang[57]提出UCMSC衍生条件培养基（UC-CM）具有低细胞毒性、良好的抗炎能力和调节代谢的能力，对银屑病患者有治疗潜力。虽然干细胞衍生物尚未广泛应用于临床研究，但与干细胞相比，干细胞衍生物具有以下特点：（1）更易于储存和运输；（2）作为非细胞生物疗法，伦理问题较少；（3）非自我复制，避免了致癌风险；（4）免疫原性和致敏性较低，比干细胞更安全。这些特点提示干细胞衍生物在银屑病治疗方面具有巨大的潜力。

10. 结论与展望

干细胞作为人体中具有多种分化潜能和免疫调节功能的细胞，多年来一直被研究作为银屑病治疗的选择，其潜在机制也不断被研究，有望成为银屑病治疗的新方法。

不同类型的干细胞已被发现通过调节银屑病皮损中免疫细胞的浸润和炎症因子的水平来纠正不平衡的免疫反应，改善银屑病的临床症状。干细胞衍生物，如干细胞分泌的生长因子和外泌体，是一种非细胞治疗方法，具有获取方便、性质稳定、易于保存、伦理问题较少等应用优势，因此有在临床上推广的潜力。此外，干细胞与药物、中药、小分子化合物相结合的方法也在研究之中。例如，有研究表明，中药成分槲皮素在治疗类风湿关节炎中可以促进UCMSCs的抗炎作用[58]。

因此，可以优化各种方法的组合，以最大程度地发挥干细胞治疗银屑病的治疗效果。值得注意的是，在干细胞技术的商业化过程中，与专利权和知识产权相关的复杂挑战需要特别注意。尽管干细胞研发带来了创新的治疗方法，但在保护专利、确保技术转让的公平性和遵守道德标准之间找到平衡是研究机构和商业实体必须解决的关键问题。

总之，作为治疗银屑病的新兴方法，干细胞及其衍生物具有巨大的未来应用潜力。

参考资料：Ye-Hong Kuang , Wu Zhu , Ge Lin , La-Mei Cheng , Qun Qin , Zhi-Jun Huang , Yu-Ling Shi , Chun-Lei Zhang , Jin-Hua Xu , Ke-Xiang Yan , Cheng-Zhi Lv , Wei Li , Qin Han , Ilia Stambler , Lee Wei Lim , Sasanka Chakrabarti , Brun Ulfhake , Kyung-Jin Min , Georgina Ellison-Hughes , William C Cho , Kunlin Jin , Danni Yao , Chuanjian Lu , Robert Chunhua Zhao , Xiang Chen. Expert Consensus on the Application of Stem Cells in Psoriasis Research and Clinical Trials. Aging and disease. 2024 https://doi.org/10.14336/AD.2024.0012

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