干细胞治疗急性脑出血：9名患者表明干细胞治疗是可行且安全的

近期，《Neurocritical Care》期刊杂志上的一篇文章回顾了间充质干细胞治疗急性脑出血的安全性和耐受性临床试验。

这项研究的总体长期目标是开发用于骨髓间充质干细胞治疗急性脑出血的疗法。这项先导研究的主要目标是确定在发病后7天内向住院的ICH患者施用同种异体骨髓间充质干细胞的安全性和可行性。

• 通过评估细胞输注的耐受性和不良反应的发展来评估骨髓间充质干细胞疗法的安全性。
• 通过评估招募的难易程度以及与细胞制备和输注相关的技术问题来评估可行性。还确定了使用MSC疗法治疗近期脑出血的更大规模研究中未来结果评估的临床参数和生物标志物。

结果表明：静脉注射同种异体骨髓间充质干/基质细胞治疗急性ICH患者是可行且安全的。

结论：未来需要进行更大规模的随机、安慰剂对照ICH研究来验证这项研究并确定这种治疗方法在治疗脑出血患者方面的有效性。

什么是脑出血-目前治疗脑出血的方法有哪些？

脑出血 (ICH) 是一种常见且致死率极高的中风亚型，其特征是出血进入脑实质甚至脑室。脑出血仅占所有中风的10%–15%，但却是最致命的亚型之一，不到50%的患者在中风后1年内存活下来。ICH对黑人和亚裔美国人群的影响也尤为严重。脑出血的主要危险因素包括吸烟、大量饮酒和高血压。神经系统恶化最初是由血肿扩张和占位效应引起的，伴随功能性神经组织的破坏和颅内压 (ICP) 升高。

此外，脑出血部位或周围组织常出现水肿、氧化应激、伴有全身炎症的神经炎症、局部小胶质细胞活化以及血脑屏障漏。

早期脑出血干预策略包括气管插管以保护和稳定气道以防止和治疗吸入性肺炎、急性血压控制、对服用抗凝剂的患者进行抗凝逆转、ICP治疗，以及对于特定患者，可能进行神经外科血肿清除或放置脑室外引流管 (EVD) 以分流脑脊液并降低ICP。

尽管存在这些ICH干预策略，但ICH后的死亡率和发病率仍然很高。

迄今为止，美国食品药品监督管理局批准的药物和其他实验疗法的人体试验未能找到改善ICH结果的合适候选药物。ICH可引发损伤相关分子模式 HMGB-TLR4通路炎症、NLRC4细胞焦亡的炎症小体途径和NLRP3介导的中性粒细胞网状凋亡。在ICH、蛛网膜下腔出血以及许多其他人类疾病（包括2019年冠状病毒病 (COVID-19) 和结直肠癌）中，越来越多地观察到外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率 (NLR) 升高。

间充质干细胞特征

间充质干细胞/基质细胞 (MSC) 已证实对ICH有多种潜在治疗益处，包括再生、免疫调节和抗菌活性，通过旁分泌介导的细胞因子、生长因子、细胞外囊泡和抗菌肽信号传导。MSC还表现出免疫逃逸表型，可以从多种组织类型（如骨髓、脂肪组织、脐带）中分离。从临床前动物模型和人体临床研究获得的数据已证实，MSC体内输送时相对安全，且产生的不良事件 (AE) 很少。MSC的疗效已在多种疾病中得到评估，包括心力衰竭、移植物抗宿主病和克罗恩瘘病，效果水平各不相同。

脑出血 (ICH) 患者可能受益于MSC疗法，因为这种疗法有可能平衡有害的炎症级联反应、抑制免疫细胞活化并诱导血肿部位和全身受损细胞、神经元和组织的再生。

临床研究的背景

我们使用人类同种异体骨髓间充质干细胞/基质细胞在急性脑出血 (ICH) 患者群体中进行了初步 I 期剂量递增、安全性和耐受性试验。

临床研究的方法

资格标准包括非创伤性幕上血肿小于60mL和格拉斯哥昏迷量表评分大于5。所有患者均在神经科学重症监护室接受监测，以确认间充质干细胞/基质细胞输注的安全性和耐受性以及不良事件。我们还探索了使用细胞因子作为生物标志物来评估对细胞疗法的反应性。我们筛选了140名患者，将符合资格标准的9名患者分为三个剂量组：0.5百万细胞/千克、1百万细胞/千克和2百万细胞/千克。

结果

患者人群

本研究招募了2018年1月1日至2020年10月31日期间发病后168小时内出现急性ICH的患者。9名患者（5名女性、4名男性）接受静脉内MSCs治疗，平均年龄（范围）为61岁（36–84 岁）。

表1总结了人口统计学和临床​​特征。

F、女性、ICH、脑内出血、IVH、脑室内出血、M、男性、mRS、改良 Rankin 量表、M1、模型 1、M2、模型 2、MSC、间充质干细胞/基质细胞、NA、不可用、NIHSS、美国国立卫生研究院卒中量表、NLR、中性粒细胞-淋巴细胞比率、vol、体积

为了描述目的，患者按入组顺序被赋予编号，并被连续分配到三组中的一组，每组三名。根据模型2分割，ICH体积范围为0.1至54.9mL（平均ICH体积为23.5mL）。5名ICH患者受累于局限性脑叶，其余患者受累于基底神经节或外囊深处。3名患者的ICH位于丘脑（图1），1名患者的血肿位于多个脑结构（即尾状核、壳核和苍白球）。平均而言，MSCs是在ICH后3天注射的。

间充质干细胞输注的耐受性和结果

输注后患者生命体征保持稳定。与基线值相比，输注后15分钟、30分钟、1小时、1.5小时和2小时测量的收缩压、舒张压、心率、血氧饱和度和体温没有显著差异（图2a）。图2b显示了在第0、1、2、3和7天测量的实验室值。白细胞计数、总蛋白、肌酐和钾在正常生理范围内，在第0天和第7天之间没有明显变化。

在整个评估期间，葡萄糖和肌酐水平高于既定阈值，但每天并没有显着变化。血小板计数是唯一从第0天到第7天显着增加的实验室值。在第0天和第7天之间没有观察到GCS、NIHSS和mRS评分的重大变化（图2c）。

报告了15例不良事件，9名患者中有4例至少发生过一次不良事件（表2）。2例不良事件（13.3%）为轻度，7例（46.7%）为中度，6例（40.0%）为重度。只有一名患者发生了可能与MSC输注有关的不良事件。该患者发烧，服用对乙酰氨基酚6天内退烧；传染病检查未发现任何来源。大多数不良事件（10例[66.7%]）被确定与MSC输注无关。9号患者出院后 7 天死亡；但独立法医确定其死因与MSC输注无关。

结合临床特征的探索性成像容积模型分析

ABC/2模型1和模型2分割方法均通过线性回归显示出ICH和IVH体积的良好相关性（图3a、b）。与模型2分割体积方法（例如每CT15-20分钟）相比，模型1ABC/2衍生的半定量方法和改进的Graeb IVH方法所需的时间更短（例如2-5分钟）。有趣的是，将NIHSS评分与IVH体积M2方法进行比较显示出线性相关性（R²=0.7217），并且当IVH小于20mL或大于20mL时，NIHSS评分似乎存在聚集性（图3c）。PHE 分析显示MSC注射剂量与PHE体积之间存在轻微的负相关关系。

血浆中的生物标志物分析

在第0天和第3天分析血浆中关键细胞因子和趋化因子的存在和浓度（图4）。评估的细胞因子包括抗炎介质，如可溶性CD40配体、白细胞介素1受体拮抗剂和白细胞介素10；促炎细胞因子，如干扰素-γ、IL-6和白细胞介素16 (IL-16)；以及再生表皮生长因子 (EGF)、血小板衍生生长因子AA和血管内皮生长因子A。

总体而言，抗炎细胞因子的浓度从第0天到第3天增加。在促炎或再生细胞因子中未观察到抗炎细胞因子的均匀反应模式；然而，从第0天到第3天，促炎IL-16有所减少，再生EGF有所增加。

讨论

我们描述了在一项前瞻性、单组、剂量递增临床试验中BM-MSC治疗急性ICH患者的初步安全性和耐受性数据。基于我们的临床前工作，鉴于越来越多的证据表明存在中枢神经系统和全身炎症，我们假设BM-MSC可能为患有原发性损伤和继发性脑损伤机制的ICH患者带来多效性益处。鉴于没有任何单一疗法被证明可以改善ICH结果，使用BM-MSC对ICH采取多管齐下的方法似乎是合理的。努力仍侧重于通过使用系统工程方法提供多管齐下、多学科的ICH治疗，从院前阶段开始，然后是院内和重症监护、院后康复护理以及二级 ICH预防阶段。

我们的初步结果似乎支持了我们的假设，即MSC疗法在静脉注射时通常是安全且可耐受的，总体而言，数据似乎与其他临床前MSC数据一致。初步结果表明，应在更大规模、前瞻性、安慰剂对照的临床试验中测试MSC疗法。未来的I期或II期试验可以进一步验证BM-MSC是安全且可耐受的假设，并且如果证据充足，可以开始评估结果差异。

结论

我们报告了三种剂量的骨髓间充质干细胞对急性脑出血患者的初步安全性和耐受性数据。报告的最常见不良反应是发烧，可用对乙酰氨基酚治疗。

有必要进行进一步的大型随机试验来检验以下假设：BM-MSC输注是一种安全、可耐受且可能有效的治疗方法，可减少有害的炎症级联反应，与较新的MIS神经外科干预措施相结合可改善结果，并可能减少ICH周围的PHE。

参考资料：Durand, N.C., Kim, H.G., Patel, V.N. et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Intracerebral Hemorrhage: A Dose-Escalation Safety and Tolerability Trial. Neurocrit Care (2023). https://doi.org/10.1007/s12028-023-01897-w

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。