近几十年来，生物技术和遗传学的迅猛发展使人们对包括神经系统疾病在内的多种人类疾病的潜在致病因素有了更深入的了解。由此对神经系统疾病发病机制（从单基因缺陷到复杂的多维过程）的深入了解也推动了基于干细胞疗法的新型创新治疗策略的发展。

基于干细胞的疗法为复杂的疾病机制提供了一种全面、多方面的方法，本文重点介绍了各类干细胞在治疗神经系统疾病方面临床案例以及使它们治疗神经系统疾病的特点。

胚胎、神经、诱导多能、间充质干细胞治疗神经系统疾病的研究进展

干细胞治疗神经系统疾病

自五十多年前骨髓移植问世以来，利用干细胞的治疗方法已经有了显著的发展。如今，干细胞在治疗神经系统疾病方面有着巨大的前景，它为解决影响神经系统的复杂疾病提供了一种独特而变革性的方法。

由于神经系统的独特特性，神经系统疾病疗法的开发和应用遇到了重大障碍。

成人神经系统中的成熟神经元是有丝分裂后的，这对补充受损神经元提出了挑战。此外，血脑屏障（BBB）是一个巨大的障碍，阻碍了药物和生物制剂进入中枢神经系统（CNS）。此外，许多神经系统疾病会引发多种病理机制，单一药物无法有效解决所有问题。然而，干细胞疗法可以全面克服这些限制。

干细胞的主要优势之一在于其具有分化成各种细胞类型的卓越能力，包括神经元和神经胶质细胞，这对于修复和替换受损的神经组织至关重要。一旦被引入目标组织，干细胞就可以充当生物工厂，提供长期益处，即使在像大脑的血脑屏障这样高度受管制的器官中也是如此。

此外，与只能缓解症状或针对单一途径的传统治疗不同，干细胞疗法可以潜在地利用多种机制来支持患病的神经元，例如大分子的分泌、免疫调节、毒素清除等。通过这种方式，干细胞甚至可以针对神经系统疾病的根本原因，促进天然细胞的再生和功能恢复。此外，干细胞形成神经元和新突触的潜力也使它们能够整合到现有的神经网络中，恢复和增强受影响的神经回路。

当前的研究工作重点是各种干细胞类别，这些干细胞的来源、可用性以及分化、迁移和增殖能力各不相同，从而进一步增强了根据患者个体需求量身定制治疗的能力。了解不同干细胞类型的特性以及获取和提供细胞疗法的可用方法，对于了解它们在神经系统疾病临床应用的潜力非常重要。

干细胞分类和治疗应用

干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力；然而，每种干细胞类别的固有特性都提供了独特的优势和机会（图1)。

干细胞疗法涵盖了用于治疗神经系统疾病的多种细胞来源和类型。分离后，这些干细胞可以立即移植或在植入前进行体外扩增和修饰。植入策略包括静脉内、鼻腔内、脑室内、脑内、鞘内和神经内递送途径。

01胚胎干细胞治疗神经系统疾病

胚胎干细胞 (ESC) 具有非凡的潜力，既具有全能性，理论上能够转变为任何细胞类型，又具有多能性，能够分化为代表所有三个发育生殖细胞层的细胞。由于ESC可以在未分化状态下培养，因此在暴露于适当的形态发生信号后，它们有望发育成多种终端细胞或组织类型。这种多功能性延伸到神经系统和发育疾病领域，

尽管胚胎干细胞具有广泛的发育潜力，但它在治疗神经系统疾病方面的用途可能有限，因为其形成间充质或内胚层组织的能力不太可能在神经系统中发挥作用。此外，胚胎干细胞处于未成熟、未分化状态，植入宿主体内后，可能会出现不受控制的细胞增殖和肿瘤或畸胎瘤形成。因此，真正的未分化ESC的移植在神经系统疾病的临床应用很少。

2015年，郑州大学第一附属医院将400万个胚胎干细胞来源的神经前体细胞移植到帕金森病患者体内，这是全球首个使用受精胚胎的胎盘干细胞治疗帕金森病的临床试验。该项目是我国在2015年通过的第一批干细胞临床试验，旨在确保干细胞在安全和符合伦理标准的前提下应用于临床。

2023年1月9日，意大利IRCCS San Raffaele科学研究所等机构的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study的研究论文。

该研究尝试了一种治疗多发性硬化症的新方法。研究团队收集了捐赠的来自10-12周的流产胎儿的胚胎干细胞，并将其注射到多发性硬化症患者的脊柱中，并成功减少了患者的疾病标志物。这也是第一项评估人类胎儿中枢神经系统的神经干细胞/前体细胞（hfNPC）移植在进行性MS患者中的安全性的一期临床试验。

另一个考虑因素是，虽然目前的ESC系可以在培养中繁殖，但新的ESC需要来自正在发育的人类胚胎的囊胚内细胞团。这种干细胞的获取受到严格监管，ESC的使用受到严格的伦理和监管准则的限制，从而影响其在研究和医疗应用中的使用。

幸运的是，在终末分化神经组织形成之前，有几种中间细胞类型可以保留干细胞治疗的优势，同时避免与ESC相关的风险。这些细胞类型将在以下章节中讨论。

02中枢神经系统祖细胞和神经干细胞

从最早的全能性ESC到特定器官的最终细胞类型之间的发育途径存在许多阶段和层次。这些中间群体通常被统称为祖细胞或前体细胞。

祖细胞的优点是更接近终极分化，对肿瘤形成的担忧较少，对最终细胞表型的控制能力较强。在中枢神经系统中，早期祖细胞被称为神经干细胞（NSC），能够形成神经元和胶质细胞。

在分化途径中走得更远的细胞类型包括只形成神经元（或只形成特定亚型神经元，如多巴胺能或γ-氨基丁酸（GABA）能神经元前体细胞）或胶质前体细胞（可能只限于星形胶质细胞或少突胶质细胞）的神经元干细胞。神经系统中的祖细胞群具有独特的过渡特性，因此是一种很有前景的治疗工具。

神经干细胞是神经系统中的多能干细胞，具有显著的自我更新能力，可分化为神经系统的各种细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在胚胎发育过程中，神经干细胞起源于神经管，神经管是一种外胚层结构，可产生整个中枢神经系统。

以往的神经科学研究者们认为哺乳动物中枢神经系统的神经发生在出生后即停止，神经细胞不可再生；一旦受损，只能由胶质细胞填充。NSCs的发现打破了这一观念，为神经系统疾病的治疗提了新思路。

神经干细胞的研究“争议”及技术“难点”

科学家前期对神经干细胞的研究主要把目光集中在胚胎干细胞，因为神经干细胞来源于胚胎干细胞，且胚胎干细胞具有分化全能性。

但胚胎干细胞在临床试验中的展开，不仅引起了一系列医学伦理学的讨论问题，在技术实施上也遇到了难题。

• ①从社会学的角度，胚胎干细胞来自胚胎，部分学者认为胚胎具有人的地位，而临床实验的培养使用无异于变相的“谋杀”，存在伦理问题争议。
• ②在技术实施上，能发育成完整个体的胚胎干细胞过于强大，具有无限增殖的潜能，类似于肿瘤细胞，如今的科研技术水平还无法完全控制胚胎干细胞的分化方向，部分胚胎干细胞移入机体后在生长繁殖过程中，可能具有向肿瘤细胞分化的风险。

因此，目前在脑部病变的治疗前景上来说，属于成体干细胞行列的神经元细胞似乎在实际应用方面看起来更光明，而对于胚胎干细胞的应用还待更进一步的研究观察。

目前，干细胞治疗历史最悠久的神经系统疾病是帕金森病。鉴于恢复运动系统中多巴胺能细胞的明确愿望，神经干细胞作为一种恢复策略是有意义的。

2018年，驻马店市中心医院神经内二科进行了一项神经干细胞移植治疗帕金森病的效果观察的研究，该研究论文发表在中国实用神经疾病杂志上。

结论：神经干细胞移植手术治疗帕金森病疗效确切，可明显改善患者UPDRS评分，提升生活质量，值得推广。

2024年5月，北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队开展了一项单中心、开放标签、剂量递增的人源神经干细胞（ANGE-S003）经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的I期临床研究，这也是迄今为止世界首项人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的临床研究。本研究正式通过北京协和医院等各级伦理委员会批准并经国家干细胞临床研究专家委员会批准备案。

相关研究论文于北京时间2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry杂志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）线上发表。

在这项首次针对帕金森病患者进行的经鼻神经干细胞移植的临床研究中，结果显示经鼻黏膜移植神经干细胞是安全可靠的，受试者表现出良好的耐受性。随着时间的推移，受试者的临床症状有所改善，神经干细胞疗效可在治疗结束后第6个月达到峰值。

鉴于从帕金森病中吸取的教训以及其他领域的积极临床前结果，最近的临床研究正在探索NSC治疗对其他神经系统疾病患者的安全性和潜在疗效。

神经干细胞移植治疗多发性硬化症

在针对进行性多发性硬化症患者 (N=15) 的I期临床试验中，研究了同种异体神经干细胞 (hNSC03/14b) 的脑室内移植，剂量逐渐增加（3名受试者分别接受500万、1000万和1600万个细胞，6名受试者接受2400万个细胞）。虽然试验并非旨在评估疗效且缺乏安慰剂对照组，但未发现对残疾或疾病进展有任何不利影响，并且在影像学上未观察到多发性硬化症相关病变的有益或有害影响。没有报告与干细胞治疗相关的死亡或严重不良事件，至少支持了这种方法的安全性。

同样，最近也有研究对渐冻症患者进行神经干细胞脊柱内移植。一项研究人类NSC系 (NSI-566RSC) 的I期和IIa期研究采用了递增设计（从10次脊柱注射到40次，从腰椎目标开始，逐渐增加到颈部目标），此外还增加了细胞剂量（从200万个细胞增加到1600万个细胞），研究对象为24名受试者描述了两起严重不良事件，但均与细胞疗法或移植方法无明显关系。

鉴于这不是一项安慰剂对照试验，因此进行了长期事后分析，将结果与之前大型ALS临床试验中接受安慰剂治疗的队列进行了比较。这表明与历史对照相比，临床指标和生存率有所改善。

目前的方法旨在利用能够分化成各种神经元细胞类型的神经元祖细胞来替代脊髓损伤、中风和帕金森病等情况下受损或变性的神经组织。

此外，一个临床病例系列报告称，将人类神经元祖细胞移植到帕金森病患者的背侧大脑皮质可增强中脑多巴胺能活动并改善运动功能。 

在此，我们可以看到，对于神经回路中特定神经元亚型受到影响的神经系统疾病，使用更加明确和分化的细胞产品的策略显示出巨大的潜力。虽然仍需要进一步研究，但使用神经元和神经胶质祖细胞治疗神经系统疾病代表着一种有希望的途径，可能会彻底改变再生神经学领域。

03间充质干细胞治疗神经系统疾病

间充质干细胞 (MSC) 来源于中胚层组织，包括骨髓、脂肪组织和外周血等成人组织，以及胎盘、羊膜、脐带和脐带血等新生儿组织。

MSCs具有多能性，可自然产生中胚层谱系，尽管最近的研究报告称，MSCs能够诱导跨谱系分化，产生不太直接相关的细胞类型，例如神经元。与ESC相比，MSC的可获得性和可用性更高。

MSC还被认为具有较低的免疫原性，有证据表明，与其他祖细胞类型相比，即使进行同种异体移植，MSC的排斥风险也较低。此外，与NSC相比，它们提供了一种可用于自体细胞疗法开发的干细胞来源，从而降低了排斥风险并避免了使用免疫抑制剂的需要。

研究间充质干细胞治疗帕金森病等神经退行性疾病方面的临床前研究和阿尔茨海默病，表明结果令人鼓舞。这些研究表明，间充质干细胞移植可促进神经元存活、调节小胶质细胞活化并增强神经营养因子的释放，共同促进神经保护。MSC或特定亚群的靶向激活也在ALS临床前研究中显示出希望。

目前的临床试验正在探索间充质干细胞在治疗中风患者中的应用、阿尔茨海默病（IIa期，NCT02833792）、帕金森病（II期，NCT04995081）和ALS（II期，NCT03268603）以及许多其他神经系统疾病，强调了临床前成功向潜在治疗应用的转化。

04诱导多能干细胞

最后，最新进展还支持从成人体细胞组织中培养多能细胞。诱导多能干细胞（iPSCs）是通过对患者衍生细胞进行基因重编程，用转录因子的精选组合进行转导而产生的。这些因子–山中因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc–将细胞去分化为类似ESC的状态。虽然这是一项相对较新的技术，而且这些细胞的长期特征描述仍在进行中，但iPSCs提供了一种建立患者特异性疾病模型的方法，以及一种开发自体细胞疗法的潜在资源。 

因此，iPSC技术为人类相关研究打开了一扇大门，并为彻底改变神经系统疾病的治疗前景带来了巨大的希望。

由于iPSC可以分化成各种神经细胞类型，包括神经元和神经胶质细胞，它们为了解神经系统疾病的潜在机制和药物筛选提供了一个平台。此外，iPSC不仅可以模拟神经系统疾病，还可以作为潜在的治疗工具。基于iPSC的疗法已在中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、ALS等疾病中进行了临床前研究。

第一份关于iPSC应用于人类的报道是在2020年。随后，一项临床试验 (NCT06145711) 于2023年10月启动，旨在研究自体iPSC疗法对三名帕金森病患者的安全性。

日本正在进行一项类似的试验，使用iPSC治疗帕金森病，尽管是同种异体移植，而不是自体移植。

尽管仍存在一些挑战，例如确保iPSC衍生疗法的安全性和有效性，但正在进行的临床前研究和临床试验正在推动该领域的发展，预示着利用iPSC的再生能力研究和治疗各种神经系统疾病的未来充满希望。
干细胞疗法的临床考虑因素

除了选择适当的干细胞类型，建立有效的干细胞疗法还意味着确保细胞成功输送到适当的组织，并促进细胞到达预定部位后的存活和功能。 

干细胞移植的输送方式有哪些，干细胞移植策略比较

干细胞疗法的预期结果，无论是细胞置换、微环境中的旁分泌效应，还是向特定解剖区域输送治疗因子，都需要谨慎选择适当的输送策略。

干细胞递送方法有低侵入性静脉内或动脉内注射，利用脑脊液流动的方法，如鞘瘤内或脑室内注射，或更有针对性的方法，直接脑内注射到大脑实质，或硬膜内注射到周围神经（图1；表1）。此外，最近的实验方法还探索了通过鼻腔输送干细胞。

移植途径	优势	限制
静脉	快速全身分布 非侵入性 易于在临床环境中使用 降低组织损伤风险 可重复给药	循环中稀释 通过过滤器官清除 有限归巢至靶组织 免疫系统清除 潜在的脱靶效应
鞘内	直接进入脑脊液和流体动力学 增强靶向性 减少全身暴露 比脑内治疗创伤更小	并发症风险 中枢神经系统免疫反应 细胞保留挑战 潜在的脱靶效应
脑室内	直接进入脑脊液和流体动力学 增强靶向性 减少全身暴露 比脑内治疗创伤更小	并发症风险 中枢神经系统免疫反应 细胞保留挑战 潜在的脱靶效应
脑内	精准定位 增强整合 最小化稀释和清除 潜在局部效应 长期保留	神经系统并发症的风险 脑部免疫反应 侵入性操作 分布有限 精准定位的挑战
神经内	精确定位 增强整合 最小化稀释和清除 局部效应潜力	神经损伤风险 侵入性操作 分布有限 神经免疫反应 精准定位的挑战
鼻腔内	非侵入性 直接进入大脑 快速吸收 最大程度减少全身暴露 增强患者依从性	吸收率不稳定 清除机制 炎症风险 方案 缺乏一致性

结论：神经系统疾病尤其是到疾病后期严重影响患者的生活质量，现有的治疗方法极其有限且尚无特效药，相关辅助疗法对于病情的改善也极为有限。神经干细胞移植疗法开辟了治疗神经系统疾病新的途径。

随着干细胞生物学的研究不断进展，创新治疗干预的潜力也在不断扩大。干细胞的繁殖和分化能力，为重塑细胞生理学和影响神经系统疾病的进程提供了新希望。从修复受损的神经回路到解决潜在的遗传异常，这些进步有望改变神经病学的格局。

这些技术的交叉具有巨大的潜力，可以加深我们对神经系统疾病的理解，并为恢复人类神经健康的新干预措施铺平道路。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00427

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