5项研究证实：干细胞治疗卵巢早衰后激素水平恢复、月经恢复、怀孕次数均呈积极结果

干细胞 (SC) 移植已显示出作为卵巢早衰 (POF) 治疗方法的潜力。尽管如此，尚未对干细胞治疗人类卵巢早衰的疗效进行定量分析。

为了填补这一空白，本研究进行了一项荟萃分析，以评估干细胞移植在改善卵巢早衰患者卵巢功能方面的有效性。这项名为“荟萃分析强调了干细胞治疗卵巢早衰的潜力”研究发表在《Regen Ther》期刊杂志上。

结果表明，使用干细胞恢复卵巢功能可能对治疗卵巢早衰有效。然而，由于所研究的异质性，未来需要进行更大规模、更高质量的研究。

什么是卵巢功能不全

卵巢功能不全 (POI) 也称为卵巢早衰 (POF) 是一种以高促性腺激素性性腺功能低下为特征的疾病，可导致闭经、不孕、雌激素缺乏、卵泡减少和促性腺激素水平升高，每100名40岁以下的女性中就有1名患有此病。

POF还会给受影响的女性带来其他健康风险，包括抑郁、焦虑、婚姻质量差和性功能减退、骨质疏松症、心血管疾病和神经退行性疾病。

• 卵巢功能不全 (POI) 或卵巢早衰 (POF) 是在40岁以下女性中诊断出来的，诊断依据是两次间隔至少一个月的测试中均出现促卵泡激素 (FSH) 升高和雌二醇水平降低，以及闭经持续4至6个月。

尽管遗传、自身免疫性疾病、感染、之前放化疗等多种因素都与POI的发生有关，但在许多情况下，其确切病因仍然很大程度上未知。为了解决POF的复杂性，人们提出了许多治疗方法；然而，没有一种疗法被证明能作为一线疗法持续有效。

卵巢早衰现有治疗方案有哪些？

卵巢早衰的现有治疗方案包括激素替代疗法 (HRT)、咨询、合成生物同质激素、雄激素补充、脱氢表雄酮 (DHEA)、卵母细胞捐赠、饮食干预、运动和干细胞疗法。最常推荐的POF治疗方法是HRT。

然而，其在提高生育能力方面的作用仍是一个争论的主题。考虑到HRT相关的潜在风险，应考虑替代疗法来缓解症状并降低POF患者的风险，特别是有乳腺癌或卵巢癌病史的患者，因为HRT与血栓、中风、癌症和其他并发症的风险增加有关。

干细胞治疗卵巢早衰的临床潜力

对POF患者应用干细胞疗法具有潜在益处，尤其是对女性的潜在卵子产生而言。干细胞是存在于胎儿、胚胎和成人发育各个阶段的一类细胞。这些细胞的特点是缺乏特化和分化。人体的不同部位含有干细胞，根据其来源分类，如脂肪和皮肤组织、羊水、脐带、胎盘和骨髓。

最近的研究表明，各种类型的干细胞已被用于治疗不孕症的干细胞疗法，包括胚胎干细胞 (ESC)、精原干细胞 (SSC)、间充质干细胞 (MSC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 。

由于干细胞 (SC) 治疗不孕症假说具有永久修复受损卵母细胞的潜力，因此引起了广泛兴趣。来自化疗诱发的POF小鼠模型的证据表明，移植的干细胞可以在卵巢组织内植入并恢复卵巢功能。移植的干细胞 (SC) 可以通过旁分泌信号机制或分化为卵母细胞和颗粒细胞来恢复卵巢功能。

然而，值得注意的是，大多数关于干细胞移植治疗POF的研究都集中在临床前动物研究上。

因此，本研究旨在通过系统综述和荟萃分析来研究干细胞治疗在POF患者中的应用，以弥补这一空白。目的是提供额外的证据支持干细胞疗法作为POF可行临床治疗方法的潜力。

方法：我们进行了全面的系统搜索，以查找有关干细胞治疗人类卵巢早衰 (POF) 的相关研究。通过搜索PubMed、ScienceDirect、clinicalTrial.gov和Cochrane图书馆数据库，进行了系统综述，以确定相关研究，同时也考虑了相关评论。

提取的数据包括雌二醇 (E2)、促卵泡激素 (FSH)、卵泡数 (FC)、卵巢重量 (OW)、怀孕次数和活产等参数。

干细胞治疗卵巢早衰荟萃分析结果

研究选择过程如下图所示图1，其中提供了一个流程图，描述了搜索结果和所含研究的特征。最初，通过数据库搜索共确定了900项研究。在评估标题和摘要后，1488篇论文被排除在外，因为它们要么是重复报告，要么与研究目标无关。

对其余12篇出版物进行了更详细的评估。其中，五篇文章是卵巢早衰 (POF) 的案例研究，一篇没有提供必要的结果，一篇没有提供有关患者结果的具体信息。最后，荟萃分析包括五项研究，其细节在图1。

图1

荟萃分析纳入的研究来自不同国家，其中包括一项来自西班牙、两项来自中国、一项来自塞尔维亚和一项来自伊朗等。

在这五项研究中，一项研究报告了所有六项结果测量，两项研究报告了四项结果测量，两项研究报告了五项结果测量。治疗组使用了各种类型的干细胞，包括hUMSCs-人脐带MSCs、脂肪干细胞、骨髓MSCs和皮肤MSCs。

移植的细胞数量从5×106到50×106不等。干细胞治疗组共包括153名患者。这些研究的随访期为1至12个月。纳入研究的详细信息总结于表1。

卵巢早衰（POF）、间充质干细胞（MSCs）、骨髓间充质干细胞（BMSCs）、人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）、脂肪干细胞（ADSCs）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）、促卵泡激素（FSH）。

荟萃分析

本研究提出的统计分析考察了干细胞移植对卵巢早衰 (POF) 患者卵巢功能的影响。分析涵盖几个重要参数，包括卵泡数 (FC)、促卵泡激素 (FSH)、雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW)，以及怀孕次数和活产次数。

研究结果可总结如下：

FSH和AMH水平：分析将干细胞组在最后一次随访时的促卵泡激素 (FSH) 和 (AMH) 抗苗勒氏管激素水平与各自的基线值进行比较。

在表2对随访3、6、12个月的FSH水平进行荟萃分析的结果显示，干细胞移植与FSH降低有关。根据森林图，用SMD测量的总体效应大小显示，比较干细胞治疗组和对照组，在3个月、6个月和12个月的随访中，FSH水平分别下降5%。所有随访中的 SMD均无统计学意义。不过，所有纳入研究以及3个月、6个月和12个月随访中观察到的SMD大部分 (91.67%) 为阳性，表明FSH水平因干细胞移植而降低。

另一方面，对1个月和2个月随访的AMH评分进行荟萃分析的结果如下表3。

根据森林图，用SMD测量的总体效应大小显示，比较干细胞治疗组和对照组，在1个月的随访中AMH增加5%显著性水平，但在2个月的随访中AMH下降。最终分析结果显示所有纳入研究及1、2个月随访中SMD值大部分（66.67%）为正值，提示干细胞移植后AMH评分降低。

卵巢重量（OW）和雌二醇（E2）：分析比较了末次随访时干细胞组的平均雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW) 水平与基线值。E2的标准化均值差 (SMD) 为-0.47 (95% CI: -0.73至-0.21)，表明干细胞组的平均E2水平与基线相比有所增加，结果具有统计学意义。

对于OW，SMD为-1.18（95%CI：-2.62至0.26），表明干细胞组的平均卵巢重量与基线相比有所增加，尽管结果在统计学上并不显著。I2值为76.68%，表明纳入研究之间存在高度异质性。

卵巢重量与3个月随访的荟萃分析结果如下表4。根据森林图，用SMD测量的总体效应大小显示，干细胞治疗组和对照组的卵巢体积在3个月的随访中以5%的显著性水平增加。在3个月的随访中，合并SMD在统计学上不显著。大多数研究（100%）在所有纳入研究中都观察到了SMD，并且3个月的随访结果为阴性，这表明卵巢体积因干细胞移植而增加。

根据森林图，用SMD测量的总体效应大小显示，干细胞治疗组和对照组的卵巢体积在3个月的随访中以5%的显著性水平增加。在3个月的随访中，合并SMD在统计学上不显著。大多数研究（100%）在所有纳入研究中都观察到了SMD，并且3个月的随访结果为阴性，这表明卵巢体积因干细胞移植而增加。

在表5，对3个月随访中雌二醇评分的荟萃分析结果表明，干细胞移植与雌二醇升高有关。

研究还发现，在3个月的随访中，干细胞显著影响雌二醇。根据森林图，用SMD测量的整体效应大小显示，比较干细胞治疗组和对照组，在3个月的随访中，雌二醇在5%的显著性水平上增加。SMD具有统计学意义，大多数研究（100%）在所有纳入研究中以及3个月的随访中都观察到负SMD，这表明雌二醇由于干细胞移植而升高。

妊娠和活产比例：分析检查了干细胞组的妊娠和活产比例。妊娠的综合比例为0.09，表明干细胞组与基线相比显著增加。I2值为46.29%，表明纳入研究之间存在中等异质性。

同样，活产的标准化均值差异 (SMD) 为0.09，表明干细胞组与基线相比有显著增加。I2值为1.76%，表明纳入研究之间的异质性较低。

在表5，表6每项研究均被纳入荟萃分析，并通过固定效应 (FE) 模型进行估算。

干细胞治疗的荟萃分析结果与怀孕和活产比例增加相关。根据森林图，在5%的显著性水平下，干细胞移植结果的怀孕和活产比例衡量的总体效应大小分别为 (合并比例：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.002<0.05，I2：46.29%) 和 (SMD：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.003<0.05，I2：1.76%)。

这些怀孕和活产比例在统计学上具有高度显著性，因为P值<0.01，表明这些研究中9%的女性在干细胞移植后可能怀孕并活产。

卵泡数：分析采用固定效应模型计算卵泡数的平均对数比值比，估计值为1.0234（95%CI：0.1252至1.9216），表明干细胞组与基线之间的卵泡数存在显著差异（P值：0.0255<0.05）。

根据该分析的结果，表明干细胞移植有望成为恢复卵巢功能和治疗卵巢早衰 (POF) 的潜在方法。然而，必须承认这项研究的局限性，包括纳入研究之间的异质性。在得出明确结论之前，必须进行进一步的研究来验证和证实这些发现。

讨论与结论

卵巢早衰 (POF) 是一种复杂的疾病，其原因多种多样，包括自身免疫反应、基因缺陷、手术、化疗和放疗。

目前，还缺乏针对POI/POF的有效治疗方法。然而，干细胞 (SC) 因其独特的自我更新特性和分化为多种细胞谱系的能力，已成为再生医学和组织工程中一种很有前途的方法。干细胞疗法为接受放疗或化疗的女性恢复或保留卵巢功能提供了一种新策略。

这项荟萃分析选择了各种结果作为POF患者卵巢功能恢复的可靠指标。这些结果包括促卵泡激素 (FSH)、怀孕和活产次数、雌二醇 (E2)、卵泡计数和卵巢重量。这些参数与POF风险密切相关，被认为是卵巢功能恢复的可靠预测指标。这项荟萃分析的结果显示，SC移植后卵巢重量、E2水平、FSH水平、卵泡计数和怀孕次数均呈积极结果。这些结果表明干细胞在治疗卵巢早衰中具有良好的治疗效果。

分析表明，干细胞移植可显著改善卵巢早衰患者的卵巢功能，方法是恢复生育能力、增加卵巢重量、使血清中性激素水平 (E2和FSH) 正常化以及增加怀孕次数。

干细胞治疗修复卵巢早衰的作用机制：

• 干细胞治疗在卵巢早衰中的益处可归因于干细胞的归巢、分化和旁分泌功能。
• 干细胞修复卵巢早衰中受损卵巢功能的机制包括分化为卵巢组织样细胞、分泌血管生成生长因子和减轻化疗引起的炎症。

这些机制为SC治疗在增强POF患者卵巢功能方面的潜在优势提供了大量证据。

总之，现有研究的结果表明，干细胞疗法有望成为早期卵巢衰竭的治疗选择。

这项研究的令人鼓舞的结果，例如干细胞移植后激素水平恢复、月经恢复和成功的妊娠结果，支持了干细胞疗法作为卵巢早衰治疗选择的可能性。

参考资料：Umer A, Ahmad K, Khan N, Greene DL, Shamim S, Habiba UE. Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure. Regen Ther. 2024 Jul 17;26:478-488. doi: 10.1016/j.reth.2024.07.001. PMID: 39131506; PMCID: PMC11315119.

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