导读:干细胞疗法为卵巢早衰治疗注入新活力,通过修复受损卵巢组织,恢复激素水平,重燃生殖希望。临床应用初步表明,干细胞可促进卵泡再生,改善卵巢功能,为患者提供生育可能。为卵巢早衰患者带来新的希望。
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰竭。从月经初潮到进入更年期,卵巢大约每月一次负责将卵子排入输卵管。这就是排卵。当一个人患有卵巢早衰时,卵巢会在其进入更年期前开始耗尽卵子。因此,卵巢早衰患者的排卵频率可能会大大降低,或者以停止-开始的模式排卵。
卵巢早衰表现为闭经伴随血促卵泡激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的低雌激素症状,如潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。
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卵巢早衰治疗方法
目前治疗卵巢早衰的方法主要是激素替代疗法(HRT)、辅助生殖技术(ART)和新兴的干细胞疗法。遗憾的是,这些方法并非对每个患者都有效,更重要的是:
如激素替代疗法(HRT)和辅助生殖技术(ART),虽然在一定程度上能够缓解症状和提高生活质量,但也存在一些局限性和潜在的缺点。激素替代疗法依赖于外部激素的补充,这可能导致长期的激素水平波动,增加患乳腺癌和心血管疾病的风险。并且激素替代疗法无法恢复卵巢自然产生激素的能力,一旦停药,症状可能会复发。
重燃生育希望,5项研究证明干细胞治疗卵巢早衰的安全性有效!
近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗卵巢早衰作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为卵巢早衰患者提供新的修复策略。
本文通过分析总结5项干细胞治疗卵巢早衰的临床试验结果,从而评估干细胞移植作为卵巢早衰患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。
①临床试验一:世界首个干细胞修复卵巢孕育的宝宝诞生。
在中科院干细胞与再生医学研究先导专项支持下,中科院遗传发育所戴建武再生医学研究团队与南京鼓楼医院生殖医学中心孙海翔团队合作,于2015年在国际上率先开展脐带间充质干细胞干预卵巢早衰合并不孕症临床研究。2018年南京鼓楼医院诞生了世界首个干细胞修复卵巢孕育的宝宝。
来自安徽的方女士于2015年12月开始作为受试者入组。
有效性
- 术后复查,卵巢血流有明显改善,2016年方女士又进行了两次移植。
- 2017年5月,经检查确认,方女士卵巢功能大部分恢复,当月成功实现自然受孕。
- 2018年1月12日上午9点20分,34岁的方女士顺利产下一名重2.97千克的健康男婴。
- 这是世界首例通过干细胞修复女性卵巢早衰而孕育的健康宝宝。
安全性:脐带间充质干细胞植入手术耐受性良好,未报告任何不良事件。
②临床试验二:使用脐带间充质干细胞治疗复发性宫粘连患者
2018年7月11日,南京大学医学院附属鼓楼医院在行业期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于《使用脐带MSCs在胶原支架上进行异基因细胞治疗复发性宫粘连患者:一项I期临床试验》的研究成果。【1】
这项前瞻性、非对照、I期临床试验招募了26名因复发性宫内粘连导致不孕的患者,并进行了30个月的随访。
有效性
- 在干细胞卵巢移植(ASCOT)项目中,对卵巢反应较差的女性患者进行了治疗,结果显示2周后窦状卵泡计数有显著改善。以卵泡计数增加和抗卵巢激素水平提升为标准,81.3%的妇女卵巢功能得到明显提升。
- 在控制性促排卵过程中,ASCOT技术成功增加了有腔卵泡数和卵母细胞数,尽管胚胎整倍体率较低。治疗后,共有5例受孕,包括2例胚胎移植后和3例自然受孕。
安全性:手术期间未发现手术并发症。手术后体温、血象和阴道分泌物均正常。所有患者在整个观察期内均未发生不良事件。
综上所述,术后3个月,患者子宫内膜厚度增加,粘连减轻,ERα、波形蛋白、Ki67和vWF表达上调,ΔNP63表达下调,表明子宫内膜修复与血管生成优化。30个月随访中,10名患者成功怀孕,8人顺利分娩健康婴儿,1人晚期妊娠,1人早期自然流产,无重大并发症,证实治疗有效且安全。
③临床试验三:卵巢内注射自体人类间充质干细胞效果研究
2020年7月18日,伊利诺伊大学芝加哥分校妇产科在期刊杂志《J Med Case Rep》上发表了一篇关于《卵巢内注射自体人类间充质干细胞可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状》的研究成果。【2】
介绍了2例患有卵巢早衰的白人女性的病例,她们在向卵巢注射自体骨髓间充质干细胞7个月后,卵巢恢复了雌激素的产生和月经。
有效性评估
1.卵巢体积评估
- 测试卵巢的体积从注射前的0.63cm3增加到随访第1周的2.5cm3 ,3周后增加到2.05cm3。第3个月和第 6 个月的随访显示卵巢体积稳定,分别为2.3cm3和2.7cm3,第7个月月经恢复后卵巢体积增大。这些数据表明右卵巢对BMSC原位注射有特异性反应。
- 经阴道超声测量显示,与对侧对照卵巢相比,接受治疗的卵巢体积增加了约50%,并且这种状况一直持续到研究结束(1年)。
2.血清雌激素水平评估
- 此外,注意到BMSC植入后血清雌激素水平总体升高。
- MSC植入前和MSC植入后1周,雌激素水平均<10.9pg/ml,而植入后3周雌激素水平上升至20pg/ml。
- 血清雌激素水平与术前水平相比增加了约150%。
3.整体评估
- MSC注射后6个月,雌激素水平达到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有变化,如下图所示。
- 两位患者均经历了月经期,并且两位患者均报告称更年期症状明显改善,并且这种状况一直持续到研究结束(1 年)。
安全性评估:骨髓间充质干细胞植入手术耐受性良好,未报告任何不良事件。
综上所述,自体骨髓干细胞植入卵巢治疗卵巢早衰,一年后成效显著:卵巢体积增大50%,雌激素水平提升150%,患者恢复月经周期,更年期症状明显缓解,且手术安全无不良反应,展示了此疗法的潜力和可行性。
④临床试验四:间充质基质细胞治疗特发性卵巢早衰患者的临床试验
2021年1月6日,伊朗德黑兰生殖生物医学研究所在期刊杂志《J Ovarian Res.2021》上发表了一篇关于《评估自体脂肪来源的间充质基质细胞卵巢内移植治疗特发性卵巢早衰患者的安全性、可行性和有效性:非随机临床试验,I期》的研究成果。【3】
本研究为I期非随机临床试验。9名确诊为POF的女性被分成三组(每组3人),分别在一侧卵巢接受5× 106、10×106或15×106自体ADSC悬浮液移植。
有效性评估
1.月经恢复评估
- 9例卵巢早衰患者中,有4例患者月经恢复。
- 15×106组有2例POF患者在干预后2个月月经恢复,其中1例一直维持到移植后第五个月,另1例在细胞移植后第2个月和第4个月月经恢复。
- 另2例POF患者,1例来自5×106细胞组,另1例来自10×106细胞组,均在干预后4周报告月经恢复,分别维持到在干预后第8个月和第7个月。
2.血清FSH水平评估
- 观察到4名患者血清FSH水平降低至低于25IU/l并且在第一个月和第二个月持续降低。
- 在5×106和10×106细胞组中的两名患者中,在ADSC移植后1年的随访中,血清FSH显示不一致的下降。
3.卵巢体积评估
卵巢体积、AMH和AFC在随访期间发生变化,但不同细胞组之间没有显著差异(p>0.05)。
4.血清AMH水平评估
在随访期间,血清AMH水平几乎保持不变,且任何组中的患者在随访期间均未出现AMH水平稳定增加或减少的变化模式。
安全性评估:在移植后第一周、第二周以及1、2、3、6和12个月的随访中通过体格检查和阴道超声检查未发现继发性并发症。
综上所述,随访期内,四名患者卵巢功能衰退(POF)患者恢复月经,并持续数月,FSH水平下降至25 IU/L以下,无早发副作用或并发症。ADSC移植后,卵巢体积、AMH和AFC虽变化,但不同细胞组间无显著差异,显示疗法初步有效且安全。
⑤临床试验五:浙江省首例接受干细胞治疗卵巢早衰的女宝宝健康诞生
2023年6月8日晚21:11,浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱塘院区的产房里,在一群医生的翘首期盼中,浙江省首例接受干细胞卵巢原位注射治疗患者自然受孕至足月孕育的女宝宝健康诞生啦!
李女士与王先生(均为化名)2019年结婚,一眨眼到了2021年,却还没怀上孩子。李女士想着,过完年自己都33岁了,再加上过年时家里老人各种明示暗示,心中难免担忧,便来到浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心检查。
不曾想,年纪轻轻的她被诊断为“卵巢储备不良”,随着时间推移,卵巢功能只会越来越差。李女士意识到了时间的紧迫,当即决定走上试管婴儿助孕之路。
可惜,她努力了快一年,取了3次卵,不是未获卵就是未受精,希望来了又去。到了2021年底,促卵泡激素(FSH)已经升到了41.20U/L,属于卵巢早衰(POF),相当于女性到50岁左右的绝经状态。
李女士2021年12月29日正式入组,2022年3月11日接受了干细胞卵巢原位注射治疗。
有效性
- 2022年4月6日是李女士接受干细胞治疗后的第三周,FSH水平直接降到了13.70U/L,当天就按照张松英教授制定的促排卵方案进入治疗周期。
- 2022年10月17日,李女士的人类绒毛促性腺激素(HCG)达到了37040IU/L,超声检查发现子宫内胚胎发育良好、着床的位置也很好。并于2023年6月8日晚21:11分成功诞下一位健康宝宝。
- 研究表明干细胞卵巢局部注射可以通过分泌细胞因子和免疫微环境调节等多种途径改善卵泡发育微环境,这也是李女士在接受干细胞治疗前无可利用胚胎,却在接受干细胞治疗六周后的那次促排喜获一个优胚以及后续自然受孕的原因。
安全性:干细胞植入手术耐受性良好,未报告任何不良事件。
干细胞治疗卵巢早衰的临床研究进展
截止2024年8月30日,中国知网cnki.net网站上关于干细胞治疗卵巢早衰的临床研究项目达到101项。
结论
临床研究结果显示干细胞治疗卵巢早衰是具有临床价值的,能够改善卵巢功能,增加卵泡数量,提高激素水平并且提高为卵巢早衰患者提供生育的可能性。
尽管干细胞治疗总体上安全,仍存在一些潜在风险,例如,低热和头晕和轻微不适反应。因此,患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估,并在专业医生的指导下进行治疗。
随着研究的深入和技术的成熟,我们期待干细胞治疗能够在卵巢早衰治疗中发挥更大的作用。
1.Cao, Y., Sun, H., Zhu, H. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther 9, 192 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0904-3
2.Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, Gavrilova-Jordan L, Levy S, Al-Hendy A. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14(1):108. doi: 10.1186/s13256-020-02426-5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722.
3.Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.
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