临床发现干细胞在治疗卵巢功能不全与不孕症中潜力十足

卵巢功能不全（POI）是指40岁前开始出现闭经、促性腺激素分泌过多和雌激素水平低下等症状的女性，发病率逐年上升，严重影响患者的生活质量。由于POI致病因素多样、机制复杂、治疗方法有限，寻找有效的治疗方法成为研究热点。

近日，期刊杂志《Journal of Ovarian Research》发表了“Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility”（基于干细胞的女性卵巢衰老和不孕症的治疗潜力）的文献综述[1]。

综述表明干细胞具有自我更新和分化能力，在损伤组织的再生中起着重要作用，有望用于治疗卵巢功能不全。本文就卵巢功能不全的致病机制和干细胞治疗卵巢功能不全的研究进展作一综述。

关于女性卵巢衰老的介绍

随着老龄化社会的出现，老龄化问题已成为普遍的社会现象，并导致许多与年龄相关疾病的发生和恶化。女性生殖系统是女性最先衰老的器官系统，已逐渐成为至关重要的健康问题。尤其是女性卵巢的衰老，比一般其他器官的自然功能衰老相关功能衰退早十年左右。卵巢衰老受遗传、环境、行为等多种因素的影响，最终表现为更年期，并影响全身多个系统，导致相关疾病的发生。

卵巢衰老不仅包括与年龄相关的生理性衰老，还包括多种致病因素导致卵巢功能减退（DOR）和卵巢功能早衰（POI），它们是卵巢衰老在不同阶段或不同程度的特殊表现。卵巢功能衰竭是与年龄有关的，是一种自然、不可避免的生理性衰老过程。

约1%的女性会出现病理性衰竭，表现为雌激素过低、无排卵，以原发性或继发性闭经、不孕、性类固醇缺乏和促性腺激素升高为特征。患有卵巢功能不全的女性在确诊后仅有5%–10%的受孕几率，目前唯一被证实的治疗不孕症的手段是体外受精-胚胎移植（IVF-ET）和卵子捐赠。

然而，目前辅助生殖技术（ART）的常规临床程序并不能使所有接受IVF治疗的卵巢功能不全女性广泛受益。作为一种预防策略，胚胎/卵子冷冻保存也有经济负担，仅适用于全球少数高收入老年女性。到目前为止，尚缺乏针对与年龄相关的生育能力下降的成功治疗方法。

近年来，随着再生医学的高速发展，通过干细胞技术治疗女性卵巢衰老和不孕症开辟了新的可能性。无论安全性问题如何，体细胞干细胞 (SSC) 疗法一直是生殖医学领域研究的焦点。间充质干细胞 (MSC) 疗法被认为在治疗卵巢功能减退方面具有巨大的治疗前景，并已在多种卵巢功能减退的动物模型中显示出有益的治疗效果。

早产和生理性卵巢衰老标志物

卵巢可能是唯一一个在首次使用前就达到最大潜能的器官。女性卵巢中的原始卵泡在出生前已经完全形成，被称为“卵巢储备”，它反映了卵巢中剩余卵母细胞的数量和质量。卵泡的发育需要经历原始卵泡、初级卵泡、前浆卵泡、前卵泡和成熟卵泡等阶段。大约在妊娠20周时，原始卵泡有丝分裂产生的卵原细胞达到峰值，为600∼700万个。

然而，发育和外部环境的变化导致大部分卵泡闭锁和凋亡，直接导致卵巢中卵泡总数的减少。因此，女性出生时卵巢中仅能存活100万至200万个卵泡，到青春期时则有30万至50万个卵泡存活。在生殖期内，原始卵泡的数量以每月约1000个的速度稳定减少。事实上，超过99.9%的原始卵泡在发育的不同阶段都会发生闭锁，一生中只有大约400至500个卵泡能达到排卵阶段。

卵巢衰老的一个显著特征是原始卵泡消耗加快、窦卵泡减少。卵巢储备是自然绝经年龄的主要预测指标，促卵泡激素 (FSH) 单侧升高是卵巢衰竭即将发生的已知前兆。虽然FSH传统上用于预测不孕妇女在控制性卵巢刺激( COH ) 期间的卵巢反应性，而临床表现为卵巢储备下降的女性的FSH水平通常会升高，但血清FSH并不是生育力下降的最佳预测指标，也不能预测绝经时间。

抗苗勒氏管激素 (AMH) 和抑制素B已成为评估不孕人群卵巢储备的生物标志物，它们都是转化生长因子β超家族的糖蛋白，由原始卵泡期和窦卵泡初始期的颗粒细胞产生。因此，血清AMH和抑制素B水平与窦卵泡数量相关。抑制素B可抑制早期卵泡期FSH的增加。

AMH通过改变募集的原始卵泡的敏感性来影响卵泡发生，从而使原始卵泡池处于悬浮状态。值得注意的是，血清抑制素B和AMH水平随着年龄的增长而降低。由于不同月经周期间血清FSH水平存在波动，抑制素B和AMH是早期卵巢储备功能衰退的更好的血清学预测指标。然而，在非不孕人群中，较低的AMH水平并不一定会导致妊娠率下降。

窦卵泡计数（AFC）是临床上解释卵巢功能状态最常用的方法之一。卵巢衰老常伴有原始卵泡和早期窦卵泡数量的减少，且月经周期间AFC和AMH的变化小于FSH或卵巢体积，因此通过超声引导下的AFC评估卵巢储备是可行的。

AFC和AMH被认为是IVF周期中卵巢对刺激反应的最佳标志物。

导致早产卵巢功能不全的原因

尽管卵巢衰老相关的激素变化已被很好地描述，但导致卵泡耗竭率增加和颗粒细胞凋亡率增加的具体机制仍不清楚。卵巢衰老涉及多种机制和途径，包括遗传和代谢、环境和代谢因素、线粒体功能障碍、氧化应激以及干细胞和端粒酶的作用（图1）。

干细胞治疗原发性卵巢功能不全的机制

干细胞是能够永生化或无限自我更新的细胞，能够产生遗传上相同的后代或分化为多种特定的组织细胞。

近年来，干细胞因具有多向分化潜能而被应用于治疗多种退行性和损伤相关性疾病，为POI的临床治疗提供了新的方向。

干细胞治疗卵巢功能不全的可能机制是什么？

1、旁分泌：干细胞可分泌多种细胞因子(如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素一号增长因子等)，抑制细胞凋亡，修复受损组织细胞。

2、归巢性：干细胞定植于受损伤部位并进行分化，部分补偿或替代修复其功能。

3、免疫调节：干细胞通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织自身修复。

在之前的研究中，间充质干细胞(MSCs)、胚胎干细胞(ESCs)、诱导性多能干细胞(iPSCs)和生殖系干细胞(GSCs)已被用于治疗卵巢功能障碍。

与目前POI的临床治疗措施相比，干细胞移植具有安全、无毒副作用，可直接恢复患者卵巢功能等优势，有望从根本上解决POI的问题。因此，其已成为POI治疗的研究热点(图2)。

干细胞治疗卵巢功能不全（POI）、不孕症的临床研究进展

ClinicalTrials.gov记录了大量研究干细胞移植治疗卵巢早衰的临床试验，截至2024年9月3日，共计注册了24项研究。

在这24项临床研究中，在这个队列中，有一项尚未招募，三项正在招聘当中，未招募有一项，已完成的有七项，一项研究被暂停，一项被撤回，此外，十项试验的状态仍然未知。

2020年伊利诺伊大学芝加哥分校妇产科进行了两例高加索妇女的卵巢早衰病例研究。他们采用BM-MSCs治疗2例POF患者，7个月后成功恢复了卵巢雌激素分泌和月经。

这项试验临床研究已在ClinicalTrials.gov注册（编号：NCT02696889），研究结果发表在《Journal of Medical Case Reports》。

2024年2月，《妇产科档案》（ArchGynecolObstet）杂志发表了一篇引人注目的研究综述文章，题为《干细胞治疗早发性卵巢功能不全：动物与临床研究的系统评价与荟萃分析》^[2]。

该研究由中国南京医科大学附属江苏省妇幼保健医院的研究团队主导，通过对全球范围内的相关文献进行系统检索和分析，综合了多项动物和临床研究的成果，为干细胞治疗卵巢功能不全提供了有力的科学依据。

2024年6月，国家期刊杂志《Regenerative Therapy》发表了一篇一项荟萃分析强调了干细胞治疗卵巢早衰的潜力的文章^[3]。

研究团队纳入了来自西班牙、中国、塞尔维亚和伊朗的五项临床研究。这些研究使用了多种类型的干细胞，包括人脐带间充质干细胞、脂肪干细胞、骨髓来源的间充质干细胞和皮肤来源的间充质干细胞。

临床结果表明：

FSH和AMH水平：干细胞治疗显著降低了FSH水平，并显著增加了AMH水平，这表明卵巢功能有所恢复。

E2和卵巢重量：E2水平和卵巢重量在治疗后显著增加，进一步支持了干细胞治疗在恢复卵巢功能方面的有效性。

妊娠和活产比例：治疗后，妊娠率和活产率显著提高，显示出干细胞在恢复生育能力方面的潜力。

卵泡计数：干细胞治疗显著增加了卵泡数量，这是评估卵巢功能恢复的一个关键指标。

展望未来

人们对干细胞移植治疗卵巢功能不全的乐观态度日益增强。尽管过去几十年来辅助生殖技术取得了快速发展，但卵巢功能不全仍未得到解决。

干细胞的发现意味着卵巢功能不全患者的治疗将进入新的征程，这将使临床医生不再局限于帮助女性完成生育生命的使命，更重要的是提高女性的生活质量，保留生育能力，延缓衰老。

展望未来，虽然还有很多工作要做，但解决干细胞生物学背后的基本生物学机制将揭示优化干细胞治疗的新途径。

参考资料：

[1]:Cui, X., Jing, X. Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility. J Ovarian Res 17, 171 (2024). https://doi.org/10.1186/s13048-024-01492-3

[2]:Hu, L., Tan, R., He, Y. et al. Stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis of animal and clinical studies. Arch Gynecol Obstet 309, 457–467 (2024). https://doi.org/10.1007/s00404-023-07062-0

[3]:https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。