由于人类研究模型有限，重度抑郁症 (MDD) 背后的神经生物学机制仍未得到充分探索。诱导性多能干细胞 (iPSC) 克服了回顾性临床研究的多重局限性，有助于更详细地了解可能导致抑郁症表现的分子通路。尽管这些研究模型取得了重大进展，但随着进一步的研究最终出现，这些平台最终将解决更多艰巨的挑战。

近期，国际期刊杂志《Frontiers in Psychiatry》子刊“Sec. Molecular Psychiatry”分子精神病学上刊发了一篇“利用诱导性多能干细胞作为研究抑郁症的平台”的综述，该综述表明强调了使用这些平台来增加我们对抑郁症的认识和更有效地治疗这种精神疾病的重要性。

本综述将使用源自抑郁症患者诱导性多能干细胞的人类神经元和非神经元细胞来研究对抑郁症理解的最新进展。

什么是抑郁症（重度抑郁症）

抑郁症（重度抑郁症MDD）是一种常见且严重的精神障碍，会对您的感觉、思维、行为和世界观产生负面影响。

根据2023年的一项全国调查，近三成成年人（29%）在一生中的某个阶段被诊断出患有抑郁症，约18%的人目前正在经历抑郁症。女性比男性更容易患上抑郁症，年轻人比老年人更容易患上抑郁症。虽然抑郁症可能发生在任何时间和任何年龄，但平均而言，抑郁症可能在十几岁到二十多岁左右时首次出现。

抑郁症症状有轻有重，每个人的表现也不同。这些症状可能包括：

• 感到悲伤、烦躁、空虚和/或绝望。
• 对曾经喜欢的活动失去兴趣或乐趣。
• 食欲发生显著变化（吃得比平时少或多很多）和/或体重发生显著变化（与节食无关的明显减轻或增加）。
• 睡眠太少或太多。
• 精力下降或疲劳感增加
• 无目的的身体活动增多（如无法静坐、来回踱步、绞手）或动作或言语变慢，且严重到可以被别人观察到。
• 感觉自己一文不值或极度内疚。
• 思考困难或注意力不集中、健忘和/或难以做出小决定。
• 死亡念头、自杀意念或自杀企图。

作为人类体验的一部分，经历悲伤、情绪低落或忧郁的时刻是正常的。然而，抑郁症的诊断需要上述症状在一天中的大部分时间出现，几乎每天都出现，持续两周以上，同时日常功能（例如，工作/学习表现、人际关系和爱好）发生明显变化。幸运的是，抑郁症是可以治愈的。

抑郁危险因素

抑郁症会影响任何人，即使是那些看似拥有一切的人。抑郁症可能由多种因素引起。抑郁症可能由多种因素引起：

• 生化：大脑中某些化学物质（如神经递质血清素、多巴胺和去甲肾上腺素）的差异可能会导致抑郁症状。
• 遗传：抑郁症可以遗传给家人。例如，如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症，那么另一个有70%的几率在一生中某个时候患上这种疾病。
• 性格：自尊心低、容易被压力压垮或总体上比较悲观的人更容易患上抑郁症。
• 环境：持续遭受暴力、忽视、虐待或贫困也会增加罹患抑郁症的风险。

尽管我们拥有丰富的知识可以诊断该疾病，但仍存在一些问题阻碍许多患者得到有效治疗。抑郁症的无效治疗表明人们缺乏关于该疾病背后的细胞和分子机制的知识。尽管动物模型有助于更好地理解这种疾病，但使用人类细胞作为平台来研究抑郁症的细胞和分子方面是一种有价值的工具，可以确定它们在抑郁症中发挥作用的关键方面。

关于这个问题，人类诱导性多能干细胞 (iPSC) 是一个有价值的平台，可以模拟抑郁症，了解神经元和其他细胞在这种情况下的行为方式，并在它们身上测试几种有希望的治疗药物。这个新颖的研究领域代表了一种有希望的方法，通过它可以揭示抑郁症的许多潜在机制。

本篇小型评论的目的是分析最新的和开创性的研究，探索源自患有这种疾病的患者的iPSC的神经元和其他受监督的非神经元细胞（如少突胶质细胞、星形胶质细胞、神经元前体细胞和成纤维细胞）的功能。

问题：缺乏对人类背景的前瞻性认识

长期以来，动物模型一直被用作精神病学研究的基本组成部分，目的是复制这些疾病的复杂性质。然而，人类神经系统和行为的复杂性与其他哺乳动物有很大不同，而精神疾病的多基因性质对这些模型的有效性造成了重大限制。由于无法获得人脑活检样本或培养人类原代神经元，精神疾病研究受到阻碍。此外，对死后大脑的研究也存在一些困难，无法提供有关疾病发作的精确信息。

鉴于通过当前的实验室检测或动物模型对人类疾病进行建模的持续挑战，从患者体细胞中获取患者特异性iPSC已成为一种有前途的替代方案。这种方法可以通过疾病建模和更有效的治疗干预措施的设计，更深入地了解精神疾病的发病机制。此外，它还可以促进药物发现的加速并提高药物测试的有效性。

这项技术的实际意义在于为个性化医疗开辟了新的可能性，彻底改变了医学和药物开发领域。

治疗抑郁症又更进一步！分子精神病学：利用诱导多能干细胞可作为研究抑郁症的平台

利用iPSC作为研究抑郁症的平台

iPSC是增进我们对神经精神疾病理解的宝贵工具。最初，将人类体细胞重编程为iPSC是通过整合逆转录病毒载体实现的，这些载体传递重编程基因Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc。

这些方法使细胞重编程能够产生来自不同类型患者（包括抑郁症患者）的神经元，从而为评估这种精神疾病的发展和进展提供了宝贵的工具。

来自MDD患者的神经元

来自MDD患者iPSCs的神经元为研究抑郁症的潜在机制提供了宝贵的信息。最近的研究表明，来自MDD患者的神经元除了生物能和线粒体功能受损外，其电生理特性也发生了改变。

Triebelhorn等人的研究表明，从MDD患者的成纤维细胞中提取的神经元与健康人的神经元相比，细胞体积更小。此外，这些神经元表现出较低的膜电容、静息膜电位和钠电流。此外，这些神经元的主要特征之一是表现出自发活动。这些电生理改变可能是线粒体氧化磷酸化系统功能减弱导致神经元前体线粒体功能障碍所致。

值得注意的是，来自对抗抑郁治疗无反应的MDD患者的前脑神经元比来自有反应的患者和健康对照组的神经元表现出更高的兴奋性和对血清素（5-HT）的反应性。5-HT刺激后钙信号的增加证明了这一点。这一信息与从无反应的MDD患者身上提取的神经元的HTR2A和HTR7受体蛋白水平升高的观察结果相一致。

总的来说，这些报告表明，在来自被诊断为MDD的患者的各种类型的神经元中可以观察到不同的形态模式、电生理特性以及差异基因和蛋白质表达（表1；图1）。这些发现凸显了细胞重编程和使用iPSC在阐明MDD潜在病理生理学方面的重要作用。

抑郁症患者的iPSC可以分化成不同类型的神经元或脑类器官，可用于研究多种分子和细胞方面。有证据表明，抑郁症会根据其表型以不同的方式影响神经元的生物学特性。

尽管相关，但二维培养的结果需要与其他研究模型互补，以了解复杂的精神疾病（如抑郁症）并获得可靠的结果，从而可以更准确地解释抑郁症发展和对抗抑郁治疗产生耐药性的潜在机制。

为解决这一问题，神经系统细胞的三维培养物（如脑，器，官）具有显示空间组织的优势。脑器质能自我组织成与人脑多种结构相似的细胞簇，从而可以研究多种神经和精神疾病中神经元和神经胶质细胞等多种细胞类型之间复杂的相互作用。

一项研究利用来自情绪和精神障碍（包括MDD）高发基因隔离家庭的iPSCs，成功生成了神经细胞和三维脑器官组织。这些器官组织揭示了重要的罕见基因变异，尤其是在这一人群中。主要发现包括CACNA1C（钙信号转导）、SLC6A4（5-羟色胺转运）和BDNF（突触可塑性）等基因的突变。

• 例如，CACNA1C基因突变的器官组织显示钙信号转导紊乱，而钙信号转导是神经递质释放的关键；SLC6A4基因突变与血清素信号转导异常有关，而血清素信号转导是抑郁症的关键途径。

这些研究结果表明，iPSC衍生的器官组织可能在揭示耐药性抑郁症的分子机制方面发挥关键作用。包括mTOR和ERK在内的信号通路的中断以及5-羟色胺和多巴胺信号的改变表明，这些基因变异严重影响了神经元的交流。这种认识可能会带来更个性化的治疗策略，针对患者基因图谱中发现的特定分子功能障碍设计治疗方案。通过关注这些途径，可以开发出治疗MDD的新方法，尤其是针对那些对常规治疗产生抗药性的患者，从而推动实现更精确、更个性化的心理保健。

神经元细胞和非神经元细胞之间复杂的相互作用使得识别和理解导致抑郁症的潜在机制成为一项具有挑战性的任务。因此，研究人类非神经元细胞在抑郁症中的作用对于设计更有效的治疗策略至关重要。

神经胶质细胞

神经胶质细胞在中枢神经系统 (CNS) 正常运作中发挥着重要作用。这些细胞包括少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、室管膜细胞、施万细胞和放射状细胞。这些细胞参与维持脑稳态、为神经元提供支持，并参与中枢神经系统和周围神经系统的多种免疫过程。

中枢神经系统的正常运作需要神经胶质细胞和神经元之间复杂的相互作用网络。神经胶质细胞通过不同的途径进行交流，例如细胞内钙信号和化学信使的扩散，并参与中枢神经系统的各种修复过程。神经胶质细胞对于神经胶质细胞和神经元之间的代谢关系至关重要，因为它们为神经元提供能量底物，并维持血脑屏障，而血脑屏障调节成人大脑中神经回路功能、突触传递和神经发生所必需的化学成分。

iPSC衍生的神经胶质细胞

iPSC可用于生成神经胶质细胞，用于再生医学和疾病建模中的各种应用。然而，虽然iPSC衍生的神经元细胞已得到广泛研究，但迄今为止，iPSC衍生的神经胶质细胞的使用相对有限。

iPSC已成功用于从肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者体内生成运动神经元 (MN) 和神经胶质细胞，揭示了iPSC模拟疾病表型的潜力。此外，iPSC已用于从各种细胞来源（如牙周膜细胞）生成神经胶质细胞，凸显了其在分化方面的多功能性。

因此，iPSC衍生的神经胶质细胞是疾病建模研究和再生医学以及深入了解神经胶质细胞在精神疾病中的作用的有前途的工具。

来自MDD患者的iPSC衍生星形胶质细胞

星形胶质细胞与MDD的病理生理有关；事实上，已观察到星形胶质细胞功能障碍存在于包括自杀在内的精神障碍中。文献表明，星形胶质细胞功能障碍是MDD中观察到的神经可塑性受损的原因之一。

星形胶质细胞功能障碍还会影响其他疾病的认知改变，例如精神分裂症和躁郁症。星形胶质细胞还调节神经传递和神经血管耦合；因此，星形胶质细胞功能的改变会影响前额叶皮质（与MDD相关的大脑区域）的突触可塑性。

最近的证据还表明，重度抑郁症 (MDD) 患者的星形胶质细胞（无论是否伴有线粒体损伤）都表现出生物能量学和形态学的改变。此外，在这些星形胶质细胞中观察到呼吸频率、氧气消耗、钙含量、细胞大小和ROS的变化。值得注意的是，MDD患者的成纤维细胞也表现出与线粒体功能相关的过程的改变，这表明这些细胞损伤也存在于神经系统以外的细胞中。

帕罗西汀对3D人脑模型中少突胶质细胞的影响

尽管少突胶质细胞在神经元通讯中发挥着关键作用，但有关其在抑郁症中的作用的文献却非常有限。一项利用iPSC衍生的3D人脑模型 (BrainSpheres) 的开创性研究表明，抗抑郁药帕罗西汀会减少脑球中的少突胶质细胞数量，这表明这种药物可能会对人类神经发育过程中的少突胶质细胞生成产生不利影响。这种类型的研究使我们能够更彻底地评估抗抑郁药对中枢神经系统细胞的不同影响。进一步使用诱导 iPSC作为研究模型进行研究将为了解这些药物的不良影响提供有价值的见解。

神经元前体细胞

除了分化细胞外，来自抑郁症患者iPSC的神经前体细胞还表现出与这种精神疾病相关的变化，包括线粒体功能和生物能量特征，例如耗氧量、质子泄漏、细胞表面积以及基础呼吸和最大呼吸减少。这些变化还取决于患者是否表现出线粒体的基因改变。

结束语

尽管抑郁症是最常见的精神疾病之一，但关于其发病和进展的分子机制的数据仍然很少。动物研究和回顾性研究为更好地理解这种精神疾病做出了重大贡献。

尽管如此，迫切需要开发新的平台来阐明人类神经元和非神经元细胞在抑郁症中的行为方式，并进一步理解其病理生理学。对源自抑郁症患者iPSC的人类神经元、神经胶质细胞和其他非神经元细胞的研究已证明它们有潜力阐明抑郁症的细胞和分子方面，从而有助于详细了解这种疾病。

因此，在未来的研究中利用iPSC将增加有关抑郁症的信息数量和质量，并代表着干细胞治疗抑郁症的有希望的途径。

参考资料：Villafranco J, Martínez-Ramírez G, Magaña-Maldonado R, González-Ruvalcaba AP, López-Ornelas A, Velasco I, Becerril-Villanueva E, Pavón L, Estudillo E and Pérez-Sánchez G (2024) The use of induced pluripotent stem cells as a platform for the study of depression. Front. Psychiatry 15:1470642. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1470642

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