最近，干细胞治疗因其在帕金森病中潜在的再生方法而获得了广泛关注。临床前研究表明，间充质干细胞可促进神经元存活、调节神经炎症和刺激PD模型中的内源性神经发生。

近期，美国德克萨斯州糖城希望生物科学研究基金会在国际期刊杂志《CYTOTHERAPY》上发表了一篇“Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program”(脂肪间充质干细胞疗法对老年帕金森病患者的安全性和疗效：一项中等规模的扩大准入计划)的研究综述^[1]。

研究发现，在老年PD患者中，自体脂肪间充质干细胞的给药是安全且耐受性良好的。尽管未达到统计学显著性，但在多个次要终点中均观察到适度的临床改善。这些发现强调了该疗法对老年患者的安全性，并强调了评估临床相关性以及统计指标对有意义的患者结果的重要性。有必要进行更大规模、随机、安慰剂对照设计的进一步研究以验证这些观察结果。

介绍：帕金森病 (PD) 是全球第二大最常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。帕金森病的症状包括震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳等，是由黑质中多巴胺能神经元的逐渐丧失引起的。目前的治疗方法包括多巴胺激动剂、单胺氧化酶-B (MAO-B) 抑制剂和深部脑刺激，主要侧重于症状管理，但无法解决潜在的神经退行性过程。

近年来，间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为一种有前途的PD治疗方法。已知间充质干细胞通过分泌营养因子、细胞因子和细胞外囊泡发挥强大的旁分泌作用，从而显著促进组织修复、免疫调节、神经保护和神经再生。

脂肪来源的间充质干细胞 (adMSC) 具有非侵入性分离、低免疫原性和供应充足等优势，使其可用于临床。脂肪间充质干细胞还具有分化成各种细胞类型的能力，包括神经祖细胞，这可能有助于神经元再生。此外，脂肪间充质干细胞已展示出迁移能力，称为“归巢”，可到达神经退行性疾病部位，增强了其有助于神经保护和促进神经再生的潜力。

干细胞治疗帕金森病的安全性和疗效如何?这项涉及10人的研究告诉你答案

本研究的主要目的是评估对老年PD患者进行多次静脉输注脂肪间充质干细胞的安全性和耐受性。

次要目标是通过评估MDS-UPDRS评分的变化和其他患者报告的结果来评估治疗效果，检查研究结束时PD运动和非运动症状的改善情况。我们使用最小临床重要差异 (MCID) 来精确评估治疗反应性，定义干细胞治疗帕金森病从患者或临床医生的角度来看被认为有益的最小变化。

方法：10名符合条件的参与者（年龄76-95岁）在18周内接受了六次静脉输注，每次输注200MM自体HB-adMSC，研究结束 (EOS) 于第26周。通过不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 评估安全性。

通过运动和非运动症状的改善来衡量疗效，使用量表包括运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) 第I-IV部分、帕金森病问卷-39 (PDQ-39)、帕金森病疲劳量表 (PFS-16)、患者健康问卷-9 (PHQ-9) 和视觉模拟量表 (VAS)。分析采用配对t检验和最小临床重要差异 (MCID) 阈值来评估患者报告的结果。

• 运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）：MDS-UPDRS是一种标准评分工具，用于衡量帕金森病在四个部分的进展情况：第一部分：日常生活中的非运动体验；第二部分：日常生活中的运动体验；第三部分：运动检查；第四部分：运动并发症。每种帕金森症状均采用李克特五点量表（0-4分）进行评估，分数越高，表示受损越严重。确定临床意义所需的最小变化为：第一部分改-2.64分，第二部分改善-3.05分，第三部分改善-3.25分，第四部分改善-0.9分。
• 帕金森病问卷-39（PDQ-39）：PDQ-39评估PD患者的健康相关生活质量。它有39个自述项目，涵盖八个领域：行动能力、日常生活活动、情绪健康、耻辱感、社会支持、认知、沟通和身体不适。PDQ-39总结指数 (SI) 通过将每个领域的分数相加并除以8（维度分数总和/8）计算得出。分数越高，损害越大。PDQ-39SI改善的MCID阈值已确定为-4.72分。
• 患者健康问卷（PHQ-9）：PHQ-9是一种自我管理的九项诊断工具，用于评估抑郁症的严重程度，已被广泛用作PD患者的筛查工具。每个问题的评分范围为0（完全没有）到3（几乎每天），总分范围为0到27。分数越高，抑郁症状越严重。PHQ-9量表上的改善最小临床重要差异阈值先前估计为-1.7。
• 帕金森疲劳量表（PFS-16）：PFS-16是另一种经过验证的工具，用于评估疲劳对PD患者日常活动的影响。它是一种基于李克特的计分量表，由16个自我报告问题组成，分为两个子量表：一个侧重于疲劳的身体表现，包含7个问题，另一个侧重于疲劳对日常功能的影响，包含9个问题。参与者按1（非常不同意）到5（非常同意）的等级对答案进行评分。虽然PFS-16量表的心理测量评估提供了一致且可靠的结果，但尚未确定该量表的最小临床重要差异估计值。
• 视觉模拟评分（VAS）：我们采用了VAS，这是一种经过验证的工具，可用于评估与PD相关的运动和非运动症状。使用VAS，我们的目标是量化PD运动症状，例如肌肉痉挛和震颤，以及评估非运动症状，包括焦虑、嗅觉、疼痛等。该量表的范围从0到10厘米，0表示无症状，10表示可能出现的最严重症状。使用估计的MCID-1.9来评估VAS评分的临床变化。

02脂肪间充质干细胞治疗帕金森病的临床结果

研究对象：对于这个中型扩展访问计划，筛选了N=10名年龄在76至95岁之间的受试者并将它们纳入研究，没有任何筛选失败。该计划的参与者的选择遵循纳入和排除标准，只有符合所有指定的纳入标准并且不符合任何排除标准的个人才被视为有资格参与。

所有10名受试者均接受了治疗药物（自体200MMHB-adMSCs）并完成了所有研究程序到研究结束（EOS）（第26周），没有任何人退出（图1）。

共筛选出10名帕金森病患者并纳入研究以接受治疗（6次HB-adMSC输注）。EOS，研究结束；Inf，输注。

大多数研究参与者为男性，占人口的70%，平均（SD）年龄为79.4（3.95）岁。种族构成表明80%的受试者为白人，90%报告非西班牙裔或拉丁裔族裔。

脂肪间充质干细胞治疗帕金森病的安全性报告

不良事件：在整个研究期间共报告了五起严重AE（SAE），均与研究产品无关。研究受试者对所有六次输注的耐受性良好。整个治疗期间未报告死亡病例。最常见的报告AE是流感、疲劳、头痛、头晕、便秘、肺炎、排尿困难、呼吸困难、心力衰竭、关节痛、冻结现象和步态障碍。

安全实验室测试：在基线和研究结束时进行了标准实验室检查（血液学、生物化学和凝血检查）。在研究结束时对这些实验室指标的评估表明与基线相比没有显著差异。此外，对生命体征、体重和体格检查的评估表明没有临床显著变化。

脂肪间充质干细胞治疗帕金森病的功效报告

为了评估HB-adMSC疗法对从基线到EOS的运动症状变化的疗效，评估包括MDS-UPDRS第II、III和IV部分以及运动症状（如肌肉痉挛）的VAS。对于非运动症状的评估，评估包括MDS-UPDRS第I部分、PDQ-39、PHQ-9、PFS-16和非运动症状（如疼痛）的VAS测量。总体而言，HB-adMSC疗法在多个疗效结果测量中表现出临床疗效，效果大小从小到接近中等（图2）。

EOS：研究结束；MDS-UPDRS：运动障碍协会统一帕金森病评定量表；PHQ-9：患者健康问卷-9；PDQ-39SI：帕金森病问卷-39汇总索引；PFS-16：帕金森疲劳量表-16；VAS：视觉模拟量表；

运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）评分

与基线相比，MDS-UPDRS第II部分在EOS时未显示任何统计学上显著或临床相关的变化（p>0.05；ES=0.08）。同样，MDS-UPDRS IV评分也未显示改善（图2；表1）。

MDS-UPDRS：运动障碍协会统一帕金森病评定量表

PHQ-9：患者健康问卷-9

PDQ-39 SI：帕金森病问卷-39

PFS-16：帕金森疲劳量表-16

对于MDS-UPRS第III部分，虽然未检测到统计学意义，但在研究结束时观察到临床上显著的改善，ES较小，为0.34。这些改善具有临床意义，MCID超过了既定的阈值-3.25分（表1）。

具体而言，在研究结束时（第26周）观察到显著的-5.4分的MCID，70%的受试者的MDS-UPDRSIII评分得到改善（降低），超过了既定的MCID，表明具有临床意义。此外，为了评估PD的非运动症状，对MDS-UPDRS第I部分评分进行了评估。在研究结束时观察到MDS-UPDRS第I部分评分略有改善，但是，这些改善未达到既定的MCID（表1）。

PDQ-39SI评分

与基线相比，平均 (SD) PDQ-39SI评分在EOS（第26周）时从23.79（12.45）提高到18.35（13.33），表明临床上显著改善，近中等ES=0.42（表2；图2）。此外，第26周PDQ-39SI评分的改善超过了既定的MCID-4.72分，达到-5.45，表明临床上相关的改善，50%的患者在EOS时实现了≥MCID的改善。

PHQ-9评分

PHQ-9评分明显改善，平均值 (SD) 从基线时的6.3 (5.12) 下降到EOS（第26周）时的4.6 (4.35)。虽然这些减少并未显示统计上的改善，但它们与近中等效应大小相关（ES=0.36；图2），表明具有临床意义。此外，观察到的MCID为-1.7分（表2），与参考的MCID相当，表示与基线相比，症状严重程度降低了约27%，40%的受试者获得改善。

PFS-16评分

在研究结束时，PFS-16评分没有统计学上显著差异（p>0.05）。然而，临床改善的迹象很明显，但效果较小（图2）。治疗后，平均（SD）PFS-16评分从基线时的47.80（14.96）下降到EOS时的42.50（18.03），表明疲劳程度与基线相比降低了-5.3分（表2）。此外，70%的患者群体在EOS时的PFS-16评分与基线相比有所改善。

VAS评分

为了分别评估运动和非运动症状，对肌肉痉挛和疼痛的VAS进行了评估，与基线相比，在EOS时，这些症状未显示任何统计学或临床相关的变化（图2）。此外，疼痛和肌肉痉挛的总VAS评分仍远低于既定的MCID-1.9分（表2）。

总体而言，几项次要疗效结果（MDS-UPDRSIII、PDQ-39SI和PHQ-9）显示，与基线相比，在研究结束（第 26周）具有临床显著疗效（图3）。

PDQ-39 SI、MDS-UPDRSIII和PHQ-9评分与基线相比有所改善。

03临床结果讨论

这项研究是为数不多的利用多次输注脂肪来源的间充质干细胞疗法治疗老年帕金森病的研究之一。

该临床研究表明老年帕金森病患者对自体脂肪间充质干细胞治疗的耐受性良好，凸显了其安全性。虽然任何疗效终点均未达到统计学意义，但在一些次要疗效终点中观察到了最小的临床益处。与基线相比，在研究结束随访26周后中看到了临床显著的改善，这体现在PDQ-39SI、PHQ-9、PFS-16以及MDS-UPDRS第III部分的变化中。这些指标的最小临床差异值都超过了参考最小临床差异值，并与临床相关的效应大小相关。

自体脂肪间充质干细胞疗法表现出良好的安全性，没有治疗相关的不良或严重不良事件。此外，观察到的效果大小表明自体脂肪间充质干细胞疗法具有适度的临床益处，PDQ-39SI、PFS-16、PHQ-9、MDS-UPDRSIII评分的改善证明了这一点，变化超过了各自的MCID估计值。这些发现表明，自体脂肪间充质干细胞疗法有望成为帕金森病患者的潜在治疗选择，既安全又具有潜在的疗效优势。

04结论

在随访26周的时间内，多次输注自体脂肪间充质干细胞疗法对老年患者来说是安全的，并且耐受性良好，且大多为轻度AE。研究期间报告的SAE很少与研究药物无关。尽管没有统计学意义，但使用多次输注自体自体脂肪间充质干细胞疗法治疗老年PD患者具有潜在的临床疗效。

尽管如此，自体脂肪间充质干细胞疗法疗法在几个次要结果测量中观察到的安全性和临床疗效值得进一步研究。这些发现为开展更大规模、长期、安慰剂对照研究以全面评估自体脂肪间充质干细胞疗法疗法对PD患者的安全性和有效性提供了理论依据。

参考资料：[1]:Safety and efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in elderly Parkinson’s disease patients: an intermediate-size expanded access program.DOI：10.1016/j.jcyt.2024.09.004

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