近几年，从国家到地方，干细胞领域的政策愈加清晰地展示我国对发展生物科技以及细胞治疗技术的重视，预示着我国干细胞行业在国家政策的支持下进入快速发展期。自2017年以来，中国建立了双轨监管框架，促进了细胞治疗管线的快速增长，使其成为全球第二大细胞治疗管线。尽管取得了这一进展，但中国也面临着类似的全球性挑战。

根据有关研究人员统计，目前在中国注册的细胞疗法临床试验研究达到2794项，其中包括2045项免疫细胞临床试验、683项干细胞临床试验和66项其他体细胞临床试验。

绘制细胞疗法进展图：以便洞察中国细胞治疗的临床试验和监管进展

为了让广大读者更好的了解中国干细胞的临床试验和监管进展，清华大学万科公共卫生学院联合中国北京国家药品监督管理局创新药物研究与评价重点实验室在期刊杂志《Journal of Hematology& Oncology》上发表一篇“Mapping the cell therapy landscape: insights into clinical trials and regulatory advances in China”（绘制细胞疗法图景：洞察中国干细胞的临床试验和监管进展）的文章。

我们的研究结果表明，尽管中国实体肿瘤的疾病负担高且临床需求尚未得到满足，但2021年至2023年期间超过38%的试验集中于血液系统恶性肿瘤，其靶点已确定为CD19和BCMA。超过90%的试验为IIT，其临床表现与IST有显著差异。我们建议中国监管机构制定具体指导方针，以促进临床价值驱动的研究。还应实施更严格的监管标准，以最大限度地减少重复研发。

近年来，细胞疗法的研究和商业化进程明显加快^[1]。由于认识到细胞疗法的复杂性和较高风险，美国、欧盟和日本建立了专门的细胞疗法监管框架。截至2024年8月1日，美国、欧盟和日本分别批准了27种、13种和18种细胞治疗产品（图1）。

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自2017年起，中国建立了细胞治疗双轨监管框架，明确了细胞治疗的要求，促进了研究者发起试验（IIT）和行业赞助试验（IST）的发展^[2]。因此，中国的细胞治疗管线已迅速发展成为世界第二大管线。然而，在中国和全球范围内，重复研发、靶点集群和临床需求得不到满足等挑战依然存在^[3]。

本研究探讨了中国不断变化的临床试验格局，并将其与全球趋势进行了比较，同时强调了国际独立临床试验机构与国际科技机构之间的差异，并针对未满足的临床需求提出了潜在的解决方案。

缩写：FDA，食品药品管理局；EMA，欧洲药品管理局；PMDA，药品和医疗器械管理局；NMPA，国家药品管理局。IC，免疫细胞；SC，干细胞；OSC，其他体细胞。注：截止日期为2024年8月1日。

01中国细胞治疗临床试验概述：类型和阶段

本研究分析了2005年1月1日至2024年8月1日的细胞疗法临床试验，分类与之前的研究一致[2, 4]。

研究涵盖2,794项注册试验：免疫细胞2,045项（73.2%）、干细胞683项（24.4%）和其他体细胞66项（2.4%）。最常见的免疫细胞疗法是CAR-T细胞（46.9%）。

对于干细胞，间充质干细胞（18.3%）占主导地位。其他体细胞主要包括心肌细胞（0.4%）。超过一半的试验处于I期（40.5%）或I/II期（21.2%）（图2a）。

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（a）2005年至2024年中国不同发展阶段的各种治疗类型细胞治疗。

（b）2005年至2024年中国细胞治疗临床试验的分子靶点分布。 

（c）2000-2017年和2017-2024年启动的所有三类细胞治疗的IST和IIT比较。

（d）2005年至2024年细胞治疗临床试验适应症分布。 

（e）2005年至2024年所有三类细胞治疗的IIT和IST之间的目标入组人数比较。缩写：IST，企业发起的试验；IIT，研究者发起的试验。注：截止日期为2024年8月1日

02中国细胞治疗的适应症和目标的特征

中国大多数细胞治疗临床试验针对癌症，占所有试验的69.0%（图2d）。从2005年到2024年，超过37.5%的试验集中在血液系统恶性肿瘤上。

除肿瘤学外，临床试验越来越多地关注其他领域，包括感染（4.0%）和免疫疾病（5.5%）（图2d）。

最突出的目标是血液系统恶性肿瘤，其中CD19领先，有416项试验（26.7%），其中388项（93.3%）为CAR-T（图2b和d）。值得注意的是，在2021年至2023年期间，针对实体瘤中不太常见的靶点（如CLDN18.2、HER2 MSLN）的试验有所增加。

03研究者发起试验（IIT）和行业赞助试验（IST）的特点

截至2024年8月1日，IIT (n=2,519, 90.2%) 远远超过IST (n=275, 9.8%)。

自2017年国家药品监督管理局 (NMPA) 指南明确了细胞治疗产品的监管要求以来，干细胞和体细胞治疗中的IST从零显着增加。

在免疫细胞治疗中，IST的目标入组人数通常高于IIT (26vs20，P<0.001)。干细胞在IIT中的目标入组人数多于IST (36vs27，P=0.013)，体细胞没有显着差异（图2）。

04前景

细胞技术的进步使细胞治疗产品多样化[5]。目前，全球已有9种实体瘤产品获批；但在中国，尽管实体瘤占癌症病例的90%以上[6]，但获批产品的范围仍然有限且相对同质化。为了满足尚未满足的临床需求，我们建议国家药品监督管理局制定具体指导原则，促进临床价值驱动的研究[7]。

中国有限的研发资源阻碍了细胞治疗试验中新靶点的探索，导致了重复研发和靶点聚集。虽然全球试验都在研究像CLDN18（+400%）和KRAS（+125%）这样的新靶点，但中国的试验仍然集中于已建立的靶点，超过38.0%的试验针对CD19和BCMA，而全球这一比例为36.2%。3这种趋势意味着中国更倾向于选择已证实的靶点以降低成本并缩短开发周期。FDA最近发布了关于CAR-T细胞疗法的指导意见，鼓励同时开发伴随诊断工具以提高试验准确性[8]。

因此，我们建议制定更严格的监管标准，以最大限度地减少重复研发。此外，由于特定的细胞治疗适应症已被纳入中国的报销清单，建立基于价值的报销制度有助于降低同类靶向细胞治疗产品的成本并减少市场聚集[9,10]。

IIT在试验设计方面提供了更大的灵活性，并生成了大量早期探索性数据。尽管NMPA自2017年以来的指导方针允许IIT数据支持IND申请，但研究质量和细胞生产管理方面仍然存在挑战[11]。

我们建议NMPA明确使用IIT数据进行IND申请的监管和技术要求，以建立一条加速细胞治疗研究和满足未满足临床需求的新途径。

主要参考文献：Du, X., Luo, X., Liu, L. et al. Mapping the cell therapy landscape: insights into clinical trials and regulatory advances in China. J Hematol Oncol 17, 96 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01616-8

1、Yu JX, Upadhaya S, Tatake R, Barkalow F, Hubbard-Lucey VM. Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020;19:583–4.

2、Yin C, Gao J, Li G, Hu H, Zhou L, Lu S, Chen X. Gene and cell therapies in China: booming landscape under dual-track regulation. J Hematol Oncol. 2022;15(1):139.

3、Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Winkelman D, Correa D, Campbell J. The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2024 May 31.

4、El-Kadiry AE, Rafei M, Shammaa R. Cell therapy: types, regulation, and clinical benefits. Front Med (Lausanne). 2021;8:756029.

5、Chen Z, Zhong H, Hu HX, Kong FP, Liang WN, Li GQ. Chinese innovative drug R&D trends in 2024. Nat Rev Drug Discov. 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00120-5.

6、Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47–53.

7、China Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration. Guiding Principles for Clinical Research and Development of Anti-tumor Drugs Guided by Clinical

Value.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e (2021). Accessed September 5, 2024 (in Chinese).

8、U.S. Food and Drug Administration. Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-development-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-products (2021). Accessed September 5, 2024.

9、Beaver JA, Pazdur R. The wild west of checkpoint inhibitor development. N Engl J Med. 2022;386(14):1297–301.

10、Luo X, Du X, Huang L, Guo Q, Tan R, Zhou Y, Li Z, Xue X, Li T, Le K, Qian F, Chow SC, Yang Y. The price, efficacy, and safety of within-class targeted anticancer medicines between domestic and imported drugs in China: a comparative analysis. Lancet Reg Health West Pac. 2022;32:100670.

11、China Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration. Guidelines for clinical trials of human stem cells and derived cell therapy products (for Trial Implementation). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f82a0fee1e625a1a3834a93cee3836c7 (2023). Accessed 5 Sept 2024 (in Chinese).

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