干细胞治疗帕金森病的临床前研究进展

帕金森病 (PD) 是60岁以上人群中第二常见的神经退行性疾病。衰老是增加患PD风险的主要因素。随着全球人口老龄化，预计未来几十年PD的频率将急剧增加。

PD是一种慢性进行性运动障碍，主要特征是黑质致密部中的多巴胺能 (DA) 神经元退化，并伴有称为路易体的胞浆内蛋白质包涵体。

临床症状包括静息性震颤、强直、运动迟缓或行动迟缓、步态障碍和姿势不稳。

目前的临床治疗包括口服左旋多巴（L-多巴）和其他多巴胺受体激动剂和丘脑底核深部脑刺激。口服左旋多巴可为大多数PD患者带来益处，从而改善日常活动。然而，左旋多巴的长期治疗与许多不良事件有关，包括运动波动、运动障碍和神经精神并发症。

迄今为止，大多数内科和外科干预都未能阻止疾病的进展。特别是，该疾病的一些非多巴胺能特征，例如冰冻、跌倒和痴呆，导致许多PD患者的残疾。临床研究的重点是了解PD的病因和发病机制，以期开发出更有效的疗法来减缓或阻止疾病的进展。

近年来，干细胞疗法在帕金森病治疗中具有很大的前景。干细胞是未分化的细胞，具有自我更新和分化成不同类型功能细胞的能力。干细胞可用于产生DA神经元，以替代移植和植入后PD患者的病变神经元。

已经报道了多种干细胞，包括胚胎干细胞 (ESCs)、间充质干细胞 (MSCs) 和神经干细胞 (NSCs)。在这篇综述文章中，将讨论干细胞治疗帕金森病的干细胞来源及其功效。

干细胞治疗帕金森病的临床前研究进展

胚胎干细胞 (ESC)：胚胎干细胞能够分化成所有体细胞类型。ESC已被诱导分化为 NSC或前体细胞，并进一步诱导为DA神经元。已经建立了两种方法用于人类胚胎干细胞胚状体中间体的神经元分化途径和共培养方法。胚胎干细胞衍生的DA神经元的移植已被证明在动物模型中是成功的。

间充质干细胞 (MSCs)：间充质干细胞是多能的、非造血干细胞，MSC的免疫性低于其他成体干细胞]。这些细胞可以很容易地从骨髓、脐带血、胎盘、脂肪组织和许多其他组织中分离出来。分离的可行性使MSCs成为干细胞治疗中最常用的细胞类型。

神经干细胞 (NSC)：NSC不仅存在于胚胎脑中，而且存在于侧脑室的成人脑室下区 (SVZ) 和海马的颗粒下区 (SGZ)。NSC在胚胎大脑发育过程和成人神经发生过程中可以产生多种类型的神经元和神经胶质细胞。这些特征使NSCs成为PD神经元替代疗法的有利内源性细胞来源。此外，针对PD模型中NSC的研究提供了早期诊断和显着的治疗效果，必须替换丢失的DA神经元并改变局部宿主微环境，使其更有利于移植的DA神经元的存活和分化。

最近，从成人嗅球 (OB-NSCs) 中获得了 NSC，提供了一种有吸引力的途径，可以减轻与使用胚胎组织相关的伦理问题，并排除对侵入性脑部手术的需要。表达神经生长因子的人OB-NSCs可以恢复纹状体中退化的DA神经元并改善PD 大鼠模型的认知缺陷。

根据最近的研究，神经干细胞移植可导致部分黑质纹状体通路的重建，并作为帕金森病患者的宝贵临床工具。

结论：干细胞治疗帕金森病领域正在迅速发展并接近临床实践的转化阶段。干细胞治疗策略为PD治疗提供了一些潜在的机会，这是常规药物或手术干预无法实现的。然而，大多数关于干细胞行为和PD治疗潜力的证据都是使用小鼠模型积累的。小动物模型在临床前验证方面有很大的局限性。

最近，已经报道了hUC-MSCs、hEDSCs和hNSCs移植到PD的猴子模型中。非人类灵长类动物具有与人类非常相似的中枢神经系统，在PD实验模型中具有可比的生理参数、病理学和行为。这些动物的寿命更长，这将有利于进行对大多数干细胞应用至关重要的纵向研究。此外，非人类灵长类动物模型可以很容易地外推至生物制剂的剂量、给药途径和治疗结果。因此，非人类灵长类动物模型可以弥合啮齿动物模型和人类之间的差距，以建立临床前应用的安全性。

来自不同类型组织的EMCs、MSCs和hNSCs移植到PD的小鼠或猴子模型中作为临床前评估。

尽管这些基于干细胞的疗法对控制PD症状有一定的效果，但风险因素和潜在风险的评估必须是更广泛临床应用之前的先决条件。

对于任何治疗方式，安全性都是最受关注的问题。为了在帕金森病治疗中开发临床有用的细胞疗法，患者选择和移植物放置的标准应包括（1）注射部位，（2）移植细胞的数量，（3）移植细胞的分化状态和增殖能力， (4) 移植细胞的预期位置，(5) 不需要的免疫反应，(6) 外源因子的传播，(7) 肿瘤形成，以及 (8) 长期疗效。

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