间充质干细胞 (MSC) 是具有广泛免疫调节和抗炎特性的多向分化基质细胞。基于MSC的疗法广泛用于治疗各种病症，包括骨和软骨疾病、心脏缺血、糖尿病和神经系统疾病。除了MSC，研究源自MSC的外泌体 (MSC-Exo) 的治疗特性也很有前景。在这方面，科学界对研究MSC和MSC-Exo在治疗牛皮癣方面的治疗特性感兴趣也就不足为奇了。

间充质干细胞和外泌体在治疗银屑病的临床研究的最新进展

近期，根据发表在期刊杂志《Biomolecules 》上的一篇“间充质干细胞和间充质干细胞外泌体通过其多能性来治疗牛皮癣”文章称干细胞治疗牛皮癣是一种新兴的治疗方法，近年来在临床研究中显示出干细胞治疗银屑病具有一定的潜力和安全性。

该文献综述总结了间充质干细胞和间充质干细胞外泌体在治疗银屑病的临床前和临床研究的最新进展，并讨论了它们在该疾病治疗中的作用机制。

01银屑病与间充质干细胞简介

银屑病是临床上最常见的异质性、免疫介导、炎症性终身皮肤病之一 。银屑病的特点是角质形成细胞过度增生以及T细胞、树突状细胞 (DC)、巨噬细胞和中性粒细胞浸润。银屑病的病因尚不清楚，但似乎与遗传、免疫和环境因素有关。

牛皮癣，也称为银屑病，是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制涉及多个方面，包括遗传、免疫和环境因素。

间充质干细胞 (MSC) 是具有自我更新能力的多向分化基质细胞（脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞）。MSC具有广泛的免疫调节和抗炎能力。

除MSC外，其外泌体 (MSC-Exo) 的治疗效果也正在得到广泛研究。这主要是因为干细胞衍生的外泌体与干细胞相比具有多种优势，包括无免疫原性、无输注毒性、易于获取、易于储存，并且没有致瘤潜力和伦理问题。

因此，科学界对研究MSCs和MSC-Exo在治疗银屑病方面的治疗特性感兴趣也就不足为奇了。本综述总结了MSCs和MSC-Exo在治疗银屑病方面的临床前和临床研究的最新进展，并讨论了它们在该疾病治疗中的治疗作用机制。

02牛皮癣的发病机制

遗传因素：银屑病具有明显的家族聚集性。研究表明，HLA基因，特别是HLA-C*06:02等特定基因变体，与银屑病的发病风险密切相关。这些基因在免疫系统的调节中起重要作用，特别是在抗原呈递过程中。

免疫系统异常：免疫系统的异常活化是银屑病发病的关键。特别是Th17细胞的过度激活，它们释放的IL-17和IL-22等促炎因子促进表皮细胞增殖和炎症反应。此外，T细胞介导的免疫反应，如IFN-γ的释放，也参与银屑病的病理过程。

环境因素：环境因素如应激、感染、生活习惯（如吸烟、饮酒）和某些药物反应都可能诱发或加重银屑病。例如，上呼吸道感染可能触发点滴状银屑病，而高糖、高脂饮食可能加剧体内炎症反应。

感染因素：某些细菌、病毒或真菌感染被认为可以激活免疫系统，导致炎症反应加剧，从而促进银屑病病变的形成和发展。

综上所述，牛皮癣的发病机制是一个多因素、多步骤的过程，涉及遗传、免疫和环境因素的相互作用。这些因素共同导致免疫系统异常活化，引发表皮细胞的过度增殖和炎症反应，最终形成银屑病的病变。

03牛皮癣的症状和体征

牛皮癣，也称为银屑病，是一种慢性皮肤病，其症状和体征主要包括：

1. 银屑病斑块：最常见的症状是银白色的鳞屑病斑块形成于皮肤表面，这些斑块通常是红色或粉红色的，具有明显的鳞屑覆盖，有时会呈现不规则或丘状。

2. 皮肤炎症：在牛皮癣病灶周围，皮肤可能会出现红斑、炎症和肿胀。有时，这些炎症可能会导致局部疼痛或灼痛感。

3. 瘙痒和不适：牛皮癣病灶通常会引起瘙痒和刺痛感，尤其在病灶扩张或剧烈干燥的时候。

4. 皮肤干燥和开裂：牛皮癣患者常常会有皮肤干燥的症状，这可能导致皮肤出现裂缝或疼痛。

5. 可见病灶：牛皮癣通常会在身体的特定区域产生病变，包括头皮、膝盖、肘部、腰部、骨盆区域和指甲。病灶的大小和形状可能各不相同，可以是小块的点状病灶，也可以是较大的斑块。

6. 可逆苏联征：牛皮癣的病灶表面常常出现小点状出血现象，被称为可逆苏联征。

7. 指甲改变：包括点状凹陷、横沟、甲浑浊、甲分离及甲下积脓等。

8. 关节症状：部分牛皮癣患者可能还经历关节疼痛、肿胀和僵硬，这种情况被称为牛皮癣关节炎，可累及手、膝和踝关节等。

9. 心理影响：由于外观上的明显变化和症状的不适，牛皮癣患者可能经历焦虑、抑郁和社交困难等心理问题。

牛皮癣的症状和体征的程度因人而异，严重程度也不一样，对于不同的患者，症状可能会有所不同，且症状可能会间歇出现或加重。

04牛皮癣的治疗方法

治疗方法的决定应根据标准指南进行，并根据患者的病史进行个性化应用。

根据疾病的严重程度，潜在的治疗方法包括全身生物制剂治疗，即使用单克隆抗体，即IL-17、TNF-α、IL-12、IL-23抑制剂（如英夫利昔单抗、ixekizumab、secukinumab、apremilast）或皮质类固醇注射；口服免疫抑制剂（甲氨蝶呤、环孢菌素A等）治疗；局部表面制剂治疗（含类固醇激素、维生素D3等的乳膏）；光疗（紫外线照射）；以及针对淋巴细胞的选择性毒素（DAB389IL-2）。

此外，细胞疗法是一种有效且安全的治疗该疾病的方法。特别是，MSC和MSC衍生的外泌体的应用在调节银屑病的炎症和组织修复方面起着至关重要的作用。

表1和图1总结了牛皮癣的类型、导致该疾病的危险因素、治疗方法及其副作用的一般信息。

（A）牛皮癣的内在和外在风险因素、身体常见部位以及牛皮癣的类型。（B）治疗类型及其副作用。

05间充质干细胞治疗银屑病的机制

间充质干细胞（MSCs）治疗银屑病的机制主要包括以下几个方面：

1.免疫调节作用：MSCs能够通过分泌细胞因子来调节免疫反应，抑制炎症引起的过度免疫应答，保护相邻组织。它们对T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞都有调节作用，从而修复机体由于炎症引起的组织损伤。

2. 抑制T淋巴细胞活化：T淋巴细胞的过度激活是牛皮癣的主要原因之一。MSCs具有免疫调节作用，能够抑制Th1、Th17、Th22等T淋巴细胞亚群的活性，减少IFN-γ等炎症/促炎因子的释放，缓解患者自身免疫水平。

3. 促进表皮细胞再生：MSCs能分化成新的表皮细胞，调节角质形成细胞的过度增殖和抗凋亡，修复皮肤病变，减少白色鳞片的积聚，实现皮肤组织的再生。

4. 旁分泌途径：银屑病患者表皮干细胞分泌的异常细胞因子可刺激角质形成细胞增殖，抑制角质形成细胞凋亡。MSCs治疗可以在体内调节异常的表皮干细胞，通过旁分泌去除异常的细胞因子，纠正表皮干细胞的异常分泌作用，创造良好的表皮微环境。

5. 清除氧化应激产物：MSCs能够清除氧化应激产物，降低免疫抑制和抗氧化活性，对T淋巴细胞产生免疫调节作用。

6. 调节Th17/Treg平衡：在银屑病疾病进程中，辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）失衡是导致银屑病免疫功能紊乱的关键环节。MSCs对Th17/Treg平衡具有强大的调节作用，能抑制树突状细胞（DCs）抗原的呈递，促进T细胞向Treg细胞分化，导致Th17/Treg比例下降。

7. MSCs及外泌体的免疫调节作用：MSCs衍生的胞外囊泡（EV），包括外泌体（Exo）和微泡（MV），在细胞间信号传导和物质传递中发挥作用。研究发现，IFN-γ刺激间充质干细胞衍生的外囊泡可以减轻银屑病症状，降低炎症因子在脾脏和皮肤病变中富集。

这些机制共同作用，使得间充质干细胞成为治疗牛皮癣的一种有前景的新方法。

06间充质干细胞治疗银屑病的临床研究

多项临床研究已证明各种类型的MSC在银屑病治疗中具有良好的治疗效果。

2016年，中国北京军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科胡晨博士等人使用UC-MSC治疗了两名长期缓解期寻常型银屑病患者。一名患者在自体造血干细胞移植后接受了单剂量UC-MSC，结果在12个月内皮肤完全恢复，治疗后5年内无复发。第二名患者在三周内接受了三次UC-MSC输注，随后又接受了两次输注作为巩固治疗，并在四年内无症状出现。

一些临床研究也采用了脂肪间充质干细胞。

2021年11月，广东省中医院发表了关于脂肪来源的间充质干细胞（AD-MSCs）治疗牛皮癣的单臂试点临床试验结果。这项单中心、开放标签的试点研究涉及7名中度至重度牛皮癣受试者，其中4名患者完成了试验，2名参与者完成了为期一年的随访。研究结果表明，静脉注射脂肪间充质干细胞是安全的，可能是治疗牛皮癣患者的一种治疗选择。

多项研究也指出了脐带间充质干细胞的免疫调节作用。

2022年，中南大学的临床研究团队Cheng等人于2022年进行了一项1/2a期临床试验，其中17名银屑病患者接受了UC-MSC输注，部分患者的PASI改善了47.1%，其中35.3%的患者PASI改善了75%以上。该研究还进一步显示了免疫反应的免疫调节，其特征是Tregs和记忆T细胞增加，同时Th17细胞和血清IL-17水平降低。

其他临床案例：

意大利摩德纳-雷焦·艾米里亚大学的临床研究人员用脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗了两例寻常型牛皮癣患者，皮损消失，且均保持四年或五年无复发。

美国加州洛马林达大学医学院的临床研究人员报告了一例19岁男性患者，患有严重斑块型牛皮癣5年，对多种局部和全身治疗无效，接受了同种异体人牙龈间充质干细胞治疗。在5次输注后实现了完全消退，随访三年未复发。

也有临床研究评估了脂肪组织来源的MSC-Exo治疗银屑病的安全性和有效性。

2024年，在一项I/II期临床研究中，患者皮内注射三种剂量的外泌体（每cm2银屑病皮肤50µg、100µg和200µg），并使用靶病变评估评分 (TLAS)、组织病理学分析和免疫组织化学检查结果。研究表明，200µg剂量显著减少了红斑、硬结和病变厚度。此外，虽然 IL17、TNF-α和CD3等炎症标志物减少，但抗炎标志物FOXP3增加。该临床研究发表在《Life Sciences》期刊杂志上。

使用MSC（包括MSC-Exo）治疗银屑病已显示出显著的前景，可有效减轻银屑病症状并维持长期缓解，且副作用最小。建议进一步的研究应侧重于大规模试验和治疗方案的优化，以将MSC和MSC-Exo完全整合到标准银屑病治疗中。

本节中描述的MSC和MSC-Exo在治疗银屑病患者中的治疗特性的临床研究数据总结在表2中。

07结论

牛皮癣是一种慢性炎症性自身免疫性皮肤病，是由于免疫系统细胞成分激活不足而引起的。T淋巴细胞亚群的激活是牛皮癣发病机制中的关键事件。其增殖和分化过程的中断被认为是过度产生细胞因子、趋化因子和生长因子的结果，这些因子会增强皮肤病变。

现代治疗方法不能解决疾病的原因或缓解症状。MSC的抗炎和免疫调节特性已在临床研究中成功用于治疗自身免疫性疾病。使免疫状态正常化可以揭示牛皮癣的原因，是最有前途的治疗方法。

使用MSC-Exo是一种更方便、更安全的治疗方法，目前正在多项临床研究中进行测试。MSC的治疗效果可能因递送方案、MSC群体和细胞药物递送条件而异。MSC能够诱导各种免疫调节反应，这取决于促炎或免疫抑制表型。其他限制包括其扩散能力、寿命、污染可能性和排斥能力。

最近，研究证实MSC在体内实现治疗效果主要是由于通过分泌体（通过外泌体）的旁分泌信号传导，而不是再生能力。这增加了使用外泌体治疗牛皮癣而不是使用间充质干细胞的优先权。

参考资料：Dairov, A.; Sekenova, A.; Alimbek, S.; Nurkina, A.; Shakhatbayev, M.; Kumasheva, V.; Kuanysh, S.; Adish, Z.; Issabekova, A.; Ogay, V. Psoriasis: The Versatility of Mesenchymal Stem Cell and Exosome Therapies. Biomolecules 2024, 14, 1351. https://doi.org/10.3390/biom14111351

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