间充质干细胞治疗糖尿病肾病的作用机制

糖尿病肾病 (DN) 是最常见的糖尿病 (DM) 微血管并发症之一，通常以终末期肾病 (ESRD) 告终。迄今为止，由于DN的临床治疗仍较为复杂，ESRD已成为糖尿病患者死亡的主要原因。

在我国终末期肾病患者中，15%以上为DN。传统的治疗方法包括严格控制血糖、血压，限制蛋白质摄入，维持水电解质及酸碱平衡等，其疗效多不理想，不能有效阻止患者病情的进行性恶化，直至肾衰竭。

临床上迫切需要找到一种治疗糖尿病肾病安全有效的新方法。

间充质干细胞（MSCs）具有多分化潜能和旁分泌功能，近年来在细胞治疗中引起了广泛关注。越来越多的关于间充质干细胞在糖尿病肾病中的机制和治疗效果的研究出现了。

2021年，中南大学湘雅二医院代谢与内分泌科在《Frontiers》子刊免疫学前沿杂志上发表了关于《间充质干细胞在糖尿病肾病中的多重治疗作用》，综述主要为间充质干细胞治疗作为糖尿病肾病改善的有希望的策略提供了平衡和公正的观点。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的作用机制

糖尿病肾病常在糖尿病患者持续高血糖期间发生，进而发展为慢性肾病终末期肾病。高血糖和肾功能障碍都是缓解DN进展的治疗靶点。因此，间充质干细胞在糖尿病肾病治疗中主要通过两个途径发挥作用，包括控制高血糖和减轻肾损伤。间充质干细胞可通过促进胰岛细胞再生、降低胰岛素抵抗、改善胰岛功能来缓解高血糖，从而减轻高血糖引起的肾损伤。

间充质干细胞还可以通过以下方式直接挽救肾脏损伤多种机制。大量研究表明，MSCs治疗通过对抗炎症、纤维化、细胞凋亡以及促进血管生成来改善肾功能。这些机制中只有一部分已被揭示，而大多数机制仍有待探索。详细方面如图1所示。

间充质干细胞通过两种途径缓解糖尿病肾病进展：

1. 通过胰岛功能恢复、胰岛细胞增殖和胰岛素敏感性改善来降低血糖。

2. 作用于肾脏炎症、纤维化，保护肾脏相关细胞，促进血管生成。间充质干细胞在血糖控制中的作用

间充质干细胞在β细胞再生中的作用

MSCs具有强大的β细胞再生潜力。间充质干细胞可以分化成产生胰岛素的细胞。

一项临床试验表明，WJ-MSCs逐渐降低糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平和空腹血清C肽水平。一项对172名糖尿病患者进行WJ-MSCs治疗的六项研究的荟萃分析表明，WJ-MSC移植可以改善T1DM和T2DM的HbA1c%以及C肽水平。

胰岛素抵抗中的间充质干细胞

间充质干细胞也参与改善胰岛素敏感性。胰岛素抵抗是DM病理过程中的另一个关键点，尤其是在2型糖尿病中。胰岛素抵抗导致胰岛素敏感性降低，导致血糖难以恢复到正常水平和持续性高血糖。

间充质干细胞的免疫调节还通过其他机制参与血糖控制。间充质干细胞通过调节一些免疫因子和细胞为β细胞生存提供适宜的环境。布马扎等人。证明在MSCs处理下T细胞细胞因子发生了改变，CD4+/Foxp3+和CD8+/Foxp3+T细胞的频率增加，增强了β细胞功能。

如上所述，MSCs治疗可以通过减少炎症因子、调节巨噬细胞极化和免疫功能来减轻胰岛素抵抗。

胰岛功能障碍中的间充质干细胞

还有其他证据表明MSCs能够降低血糖。在DM治疗中，特别是对于1型糖尿病，胰岛功能障碍是关键的治疗重点。围绕胰岛移植的传统治疗已经研究了几十年，但结果是不可预测和模棱两可的。值得注意的是，最新研究表明，间充质干细胞可以提高移植胰岛的功能和存活率。

一项研究还发现，MSCs与胰岛共同移植可增强葡萄糖稳态。此外，MSCs对胰岛的这种治疗效果可以在缺氧前的条件下得到改善。这些结果表明，间充质干细胞有利于改善胰岛功能，提示间充质干细胞治疗可作为高血糖恢复的前景。

间充质干细胞在肾损害中的作用

DN治疗中的高血糖控制和胰岛细胞保护是延缓糖尿病引起的肾损害的有效方法。然而，对肾功能的直接保护和修复具有更大的意义和效率。研究表明，间充质干细胞可以调节免疫环境，减少纤维化形成，促进血管生成。此外，这些过程中的大多数是通过外泌体介导的旁分泌功能完成的，这表明外泌体在肾功能恢复中发挥着关键作用。

间充质干细胞在抗炎和抗纤维化中的作用

目前认为DN的发病机制是多因素的，其中炎症似乎与DN过程相关，导致代谢紊乱。越来越多的关于炎症细胞浸润以及DN发病机制中促炎细胞因子分泌的研究为DN治疗提供了线索。

间充质干细胞直接调节免疫细胞迁移和过滤，从而减少炎症激活。众所周知，巨噬细胞在炎症过程中起重要作用，大量研究集中在巨噬细胞上。已经证明MSCs衍生的HGF抑制MCP-1表达以防止巨噬细胞浸润。

总之，MSCs通过影响免疫细胞过滤来抑制炎症反应。此外，EMT 和纤维化过程与DN中MSCs的抗炎作用一起延迟。

间充质干细胞在足细胞保护中的作用

足细胞被认为是肾脏过滤膜结构的第三层，防止尿液中的蛋白质流失。研究表明，在持续的高葡萄糖刺激下，足细胞减少，从而导致白蛋白尿，进而损害肾功能。因此，足细胞损伤是糖尿病肾脏明显的病理现象。

多项研究发现，MSCs注射和移植可以减少白蛋白尿并改善肾功能，这表明MSCs可以保护足细胞免受功能障碍和损伤。

总之，间充质干细胞治疗可以减轻足细胞氧化应激以及足细胞死亡，从而挽救肾功能障碍并减缓DN进程。

间充质干细胞在促血管生成中的作用

组织修复和新血管生成是肾脏修复的另一个重要过程。研究人员发现，含有MSCs分泌因子的培养基可以诱导血管生成。

已发现人胚胎MSCs可以挽救CKD大鼠的血管损伤，研究人员认为MSCs的条件培养基可能有助于保护血管损伤。

间充质干细胞衍生的外泌体在糖尿病肾病中的作用

外泌体是几乎所有类型细胞分泌的囊泡，已被证明在DN的MSC 治疗中发挥重要作用。MSCs衍生的外泌体通过前面提到的方面参与缓解DN进展，包括高血糖控制和肾功能保护。

总体而言，表1涵盖了不同来源的MSCs在肾脏保护方面的具体功能。列出了间充质干细胞释放的因子以及参与肾功能恢复的DN模型。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的局限性和潜力

间充质干细胞治疗的局限性

间充质干细胞在肾功能缓解方面表现出优异的治疗效果，为新型 DN治疗提供了理想的前景。然而，由于几个原因，将MSCs治疗从工作台传递到床边的进展非常缓慢。MSCs的数量和质量是临床应用最具挑战性的。

对于数量，尽管MSCs分离和扩增成非克隆基质细胞群的程序已根据国际细胞与基因治疗学会 (ISCT) 标准化，但来自不同供体甚至不同组织的MSCs具有不同的增殖率和能力。同时，每个非克隆的MSCs群体可能含有不同比例的干细胞，这可能会影响总群体的生物学特性。

就质量而言，MSCs离体扩增不可避免地导致细胞衰老，这将降低 MSCs的能力，包括分化能力、迁移能力以及再生能力。另一个必须考虑的问题是MSCs移植的安全性。

一些研究证明了MSCs在DM中的功效，但已在表2中列出

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的潜力

如上所述，来自不同供体的具有不同能力的MSCs，来自健康人的MSCs的能力优于来自患者的MSCs。虽然具有较少免疫排斥的自体MSC显示出比其他个体的MSC更好的潜力，这与自体MSC的再生和功能受损相矛盾。

因此，一些研究集中在MSCs修饰和共培养，以提高MSC在细胞治疗中的能力。已发现用特定物质和生长环境预处理MSCs可增强MSCs在DN中的治疗效果。一般途径如图2所示。

未来研究方向

糖尿病患病率的增加和较低的治疗效果使肾功能受损不可避免。同样，糖尿病的无效治疗往往以慢性肾病和终末期肾病告终，导致肾移植甚至死亡。间充质干细胞的细胞疗法为糖尿病和糖尿病肾病带来了前瞻性的治疗方法。

据报道，间充质干细胞参与糖尿病肾病中的血糖降低、抗炎、抗纤维化、足细胞保护和促血管生成过程。此外，研究人员研究了间充质干细胞治疗的机制，发现外泌体在间充质干细胞治疗效果中起重要作用。

然而，肾损伤经常伴有间充质干细胞功能的损害，导致自体间充质干细胞的治疗效果降低。在这种情况下出现了有关间充质干细胞功能恢复的研究。间充质干细胞功能恢复涉及临床药物、激素等因素通过提高间充质干细胞的生长和分泌能力。

尽管间充质干细胞治疗在临床应用中面临一些挑战，但间充质干细胞凭借多种缓解糖尿病肾病的机制，成为了糖尿病肾病治疗的热点研究方向，相信不久的将来干细胞疗法为糖尿病肾病治疗提供了光明的未来。

参考资料：https://doi.org/10.3389/fendo.2021.671566

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