最近，在国际知名期刊《International Journal of Surgery》上发表了一篇“干细胞疗法的最新进展：以神经退行性疾病为重点的疗效、伦理、安全问题和未来方向-综述”^[1]。

该综述表明：干细胞疗法可能是治疗神经退行性疾病的唯一方法。干细胞治疗在神经退行性疾病中展现出巨大的潜力，特别是在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）等病症的治疗中。以下是基于最新研究和临床试验的信息：

什么是神经退行性疾病

神经退行性疾病是由于神经元结构和功能逐渐丧失而引起的，导致运动、认知和学习障碍。目前缺乏有效的神经退行性疾病治疗方法，这给社会带来了经济损失，也导致患者及其亲属和护理人员的生活质量下降。

帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病 (AD)、亨廷顿病 (HD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是此类神经退行性疾病的几种名称。神经退行性疾病的发展有多种原因，如氧化应激 、病毒感染、老龄等。各种药物和植物提取物均可用于减缓神经退行性疾病。除此之外，调节信号通路也可能有帮助。

神经退行性疾病的病因归因于不同的分子和细胞机制以及复杂的病理学。近年来，科学家们已经尝试治疗神经退行性疾病，而脑组织有限的再生能力是寻找治疗方法的主要障碍之一。

干细胞具有生长和分化能力的干细胞可能成为问题的解决方案，并有可能修复因受伤、衰老或疾病引起的退化。干细胞或再生疗法能够修复受损和退化的神经组织。目的是用健康细胞替换受损细胞，以改善局部环境。

• 干细胞疗法通过为许多疾病提供治疗选择，极大地改善了医学。干细胞疗法的含义包括替换细胞、通过自分泌或旁分泌功能分泌生长因子或激活前体细胞在外源性干细胞存在下，会分泌出多种生物活性产物，改善神经生长，减少细胞凋亡，消退炎症，并在受损神经元之间建立突触连接。

事关神经退行性疾病，干细胞在治疗神经退行性疾病的疗效、伦理、安全等问题的综述

本综述讨论了再生疗法中使用的各种干细胞。我们还讨论了针对各种神经退行性疾病进行的不同临床试验和实验。尽管干细胞疗法似乎很有前景，而且似乎是一种颇具吸引力的方法，但在将干细胞疗法从临床应用到临床之前，需要解决许多与干细胞使用伦理和安全相关的挑战。

01用于治疗神经退行性疾病的干细胞类型

干细胞是可以增殖并分化成各种细胞类型的特化细胞。图1给出了用于神经退行性疾病的不同干细胞图1。

诱导性多能干细胞 (iPSC)：诱导性多能干细胞 (iPSC) 是通过重新编程动物和人类分化细胞而产生的细胞。

胚胎干细胞（ESC）：胚胎干细胞 (ESC) 是具有多能性的干细胞，能够在特定条件下无限复制，并且是从植入前胚胎中获得的。更高的可塑性和自我更新能力使其成为受伤或患病后组织替代的临床级选择。

间充质干细胞（MSC)：间充质干细胞具有促进神经细胞再生和修复的能力，可用于治疗脑卒中后遗症、帕金森病、脑损伤等神经系统疾病。在脑卒中和脊髓损伤治疗中，间充质干细胞通过促进神经再生和血管生成，有助于修复受损组织，改善功能恢复。

神经干细胞（NSC）：NSC是存在于脑组织中的特殊神经细胞，再生能力较弱，它们分化为有限类型的脑谱系细胞，如少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞。NSC可能来自胎儿和接受脑外科手术的患者的不同脑部部位。人类NSC已被证明是有益的，因为它具有突触可塑性，并且可以通过上调多种认知相关蛋白的表达来改善AD症状（图2) 。

海马内移植人类中枢神经系统干细胞（HuCNS-SC）移植显示它们迁移和分化为未成熟神经元和神经胶质细胞，突触增加，并且AD症状改善不是由于Aβ或tau病理减少，而是由于内源性突触形成增强，因此人类NSC是治疗神经退行性疾病的潜在治疗级干细胞来源。

干细胞（从胚胎、成人体细胞或诱导性多能细胞等各种来源获得）介导的AD抑制如图3所示。

神经干细胞分泌蛋白组及其在脑修复中的作用

NSC在神经保护方面的潜力不仅限于从头生成移植物衍生的神经元和神经胶质细胞，而且还发现NSC可通过抵抗进一步损伤、修复、再生受损组织以及减少炎症和炎症细胞内流来为受损细胞提供支持。

干细胞分泌各种生长因子，如表皮生长因子 (EGF)、角质形成细胞生长因子 (KGF)、血管内皮生长因子-α (VEGF-α)、转化生长因子 (TGF) 和巨噬细胞炎症蛋白 (MIP)，以募集巨噬细胞和内皮细胞到损伤部位，促进支持细胞存活、细胞增殖、轴突再生和血管形成以及神经退行性疾病中丢失组织的再生。

02干细胞治疗神经退行性疾病的相关研究

干细胞疗法是可以治愈神经退行性疾病的唯一方法。在动物模型上进行的实验以及一些临床前和临床研究中，已经观察到神经退行性疾病的结构和功能改善。然而，长期安全性问题是亟待解决的问题。

干细胞治疗帕金森病的相关研究

由于大脑特定部位的神经退化是PD症状的原因，科学家对再生疗法非常感兴趣，并正在尝试用从ESC、NSC和诱导性多能细胞 (iPSC) 获得的干细胞衍生等效物来补充退化的神经元。

在一项开放标签研究中，脑内移植自体骨髓来源的MSCs并随后进行12个月的随访，未显示任何不良反应。然而，该研究既没有确认移植到脑内的部位，也没有确认在脑环境下，骨髓MSCs是否有可能分化为神经细胞或去分化为PSC，这可能会在未来造成有害影响^[2]。

• 2020年-2024年干细胞治疗帕金森病临床研究进展

2016年，Garitaonandia等人开展了一项基于人类PSC的开放标签、剂量递增的I期研究，旨在评估注射到PD患者纹状体和黑质中的人类孤雌生殖神经干细胞 (hpNSC) 的安全性和耐受性^[3]。在实验中，人类孤雌生殖干细胞 (hPSC) 可以通过化学激活未受精卵母细胞获得，因此无需杀死人类胚胎，因此可以避免人类的伦理问题（图4）。

干细胞治疗渐冻症（ALS）的相关研究

ALS是一种大脑、脊髓和肌肉细胞逐渐丧失的疾病。

就干细胞疗法而言，在Zhu和Lu的研究中^[4]，移植的NSC或NPC表现出良好的存活率，并再生了与宿主的轴突连接，包括腹根中的运动轴突。这种相互连接对于重新建立肌肉的自主运动控制至关重要。

• 2020-2024年干细胞移植治疗渐冻症的临床研究进展

此外，在一项涉及27名患者的I期试验中，脂肪组织来源的干细胞鞘内注射耐受性良好，副作用较少，并会随着时间的推移逐渐消失。四名死亡患者的尸检未显示肿瘤发展的迹象，并且观察到了轻度、暂时的主观临床改善^[5]。

• 神经胶质细胞系来源的神经营养因子 (GDNF) 是一种有效的生长因子，也是多巴胺能、运动神经元和去甲肾上腺素能神经元的必要生存因子。它对神经肌肉接头具有保护作用。

ALS的干细胞治疗尚处于起步阶段，因此需要精心优化干细胞的适当来源以及干细胞注射的合适部位和剂量。

干细胞治疗亨廷顿病的相关研究

亨廷顿病（HD） 亨廷顿病是一种进行性致命退行性疾病，亨廷廷基因（ht）中存在CAG重复序列，基因突变导致神经元缺失，最终导致运动、认知和情感障碍。

关于亨廷顿舞蹈症的神经退行性研究较少，在临床层面进行的试验也很少。

尽管如此，有证据表明NSC在改善亨廷顿舞蹈症期间的表型变化方面发挥着有希望的有益作用。然而，应解决和优化细胞剂量、给药途径和其他安全问题等参数。

干细胞治疗阿尔茨海默病（AD）的相关研究

老年痴呆症 (AD )的特征是老年斑和神经原纤维缠结，是最常见的痴呆类型，神经退行性病变也很明显。为了防止病情进展，需要采取多管齐下的方法来促进细胞存活和替换丢失的神经元。NSC可以分化为神经元和神经胶质细胞，这些细胞存在于皮质脑室下区和齿状下颗粒区。

• 国内外临床研究：干细胞治疗阿尔茨海默病患者症状具有积极作用

在100岁老人的海马区已发现神经发生。在AD进展过程中，成人海马神经发生受到阻止，这种外源性干细胞疗法在“旁观者效应”中是有效的，其中旁分泌功能（如分泌不同的代谢物和神经营养因子）有助于恢复和维持宿主生态位。

将人类NSC移植到转基因AD小鼠模型的脑室内后，发现植入细胞向多个受影响的大脑区域迁移。干细胞移植表现出突触可塑性改善、凋亡抑制以及tau磷酸化和淀粉样蛋白β (Aβ) 产生的减少。此外，安全性和有效性是针对治疗AD的干细胞疗法的重要关注点。

干细胞治疗脊髓小脑性共济失调 (SCA)的相关研究

SCAs是一种异质性遗传病。在ATXN3基因中，CAG序列重复增加导致多聚谷氨酰胺扩增，从而导致多种SCAs。目前，只有促甲状腺激素释放激素 (TRH) 类似物他替林被批准作为缓解SCAs症状的姑息治疗方法。

在I/IIa期临床研究中，从健康供体获得的同种异体脂肪组织来源的MSCs被静脉注射。在一年的随访中，没有不良反应表明该治疗是可以耐受的、安全的，并表现出治疗潜力。有必要对生物液体中的蛋白质或miRNA生物标志物进行剂量和频率探索设计和评估，以关联和降低SCA的严重程度。

干细胞治疗核上性麻痹的相关研究

核上性麻痹的特征是进行性神经退化，因此会出现帕金森病的表现。一名71岁的韩国男性接受了干细胞治疗作为案例研究。干细胞是从脂肪组织中提取的，通过静脉和鞘内输注给药。结果令人兴奋，显然没有副作用，除了间歇性轻度发烧和短暂性高血压；除此之外，治疗耐受性良好，延缓了核上性麻痹的神经退化和进展。

表1揭示使用干细胞治疗神经退行性疾病的各种临床试验的信息。

03干细胞治疗期间分化不良相关问题

干细胞治疗期间分化不良可能引发的问题主要包括以下几个方面：

• 免疫排斥问题：身体可能会将外来干细胞视为威胁并攻击它们，从而导致炎症和损伤。这种情况在造血干细胞（HSC）中更有可能发生。
• 感染或侵入性医疗程序相关的并发症：干细胞治疗可能会导致感染或与侵入性医疗程序相关的其他并发症。如果注射部位位置不正确或针头插入不正确，干细胞治疗也可能导致损伤。
• 药物相互作用：干细胞疗法可能会与患者服用的其他药物发生不可预测的相互作用，这可能会导致不良的药物相互作用。
• 治疗效果不确定：干细胞疗法并不能保证治愈，在某些情况下，它可能根本无效。干细胞疗法可能无法提供持久的结果，患者可能需要额外的治疗。
• 分化不良导致的细胞异常：在一些研究中，如苏格兰爱汀堡大学的科研小组利用从脑细胞中提取的干细胞与胚胎干细胞进行分组比较实验时，发现骨髓干细胞起初分化顺利，但最终并没有分化成原始细胞，却产生了奇怪的类似人体肿瘤内的细胞。
• 分化不良导致的治疗效果限制：如终末期肝病患者回输骨髓HSCs后，对血浆白蛋白、凝血酶原时间及终末期肝病模型（MELD）评分有所改善，但应用转基因的HSCs研究发现，患者体内只有极少部分HSCs来源的肝细胞与受体的肝细胞形成融合细胞，几乎没有任何治疗意义。

综上所述，干细胞治疗期间分化不良可能会导致多种问题，包括免疫排斥、感染、药物相互作用、治疗效果的不确定性问题等。因此，在进行干细胞治疗时，需要严格监控和评估这些潜在风险，并采取相应的预防措施。

04干细胞治疗神经退行性疾病的目前面临的问题

干细胞疗法现在被认为是治疗各种疾病的方法；然而，人们对治疗的安全性表示担忧。人们担心干细胞治疗后会出现肿瘤，因为肿瘤细胞与表达类似标记的干细胞非常相似，并且会无限分裂而不会分化。因此，即使在治疗多年后对患者的随访也是必不可少的。

干细胞治疗神经退行性疾病会导致肿瘤吗？

干细胞治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病等，目前研究显示这种治疗方法通常是安全的，不会导致肿瘤的发生。多项研究和临床试验已经证实，干细胞，尤其是间充质干细胞（MSC），在治疗这些疾病时具有良好的安全性和治疗效果。

2021年，我国学者在《Stem Cell Research&Therapy》杂志上发表了一项荟萃分析，回顾了过去15年的间充质干细胞临床试验[6]，确定了间充质干细胞给药相关的所有治疗相关不良事件。

结论显示：间充质干细胞在不同人群中是安全的。

2020年，柳叶刀旗下杂志《Eclinical Medicine》上的综述也证实了间充质干细胞的安全性并且与恶性肿瘤没有任何关联^[7]。

研究人员通过对2012年至2019年间进行的间充质干细胞临床随机试验的综述，分析了间充质干细胞在随机临床试验中可能出现的不良反应，其中包括恶性肿瘤事件，结果显示间充质干细胞治疗是安全的，与恶性肿瘤的发展之间没有任何联系。

尽管干细胞治疗具有巨大的潜力，但科研人员和医疗专业人员仍需持续监测其长期效果和潜在的风险。未来的研究将致力于优化干细胞的分离、培养和移植技术，同时加强对潜在风险的监控，以确保患者的安全。

干细胞治疗的另一个挑战是伦理问题

干细胞治疗作为一种新兴的医疗技术，虽然带来了许多治疗上的希望，但也引发了一系列伦理问题。以下是一些主要的伦理问题：

• 胚胎干细胞的来源问题：其中使用胚胎囊胚被认为是对潜在人类生命的谋杀。通过显微操作和培养进行单细胞活检已显示出巨大的潜力，并且单个胚泡可用于在不破坏胚胎的情况下衍生hESC系，从而解决伦理问题。从成人组织中提取 PSC 可能会解决与免疫排斥和伦理问题相关的问题。

• 知情同意权：干细胞治疗需要患者提供知情同意，但在一些情况下，患者可能对治疗的风险和效果了解不足，这可能导致他们做出不利于自己的决定。确保患者充分了解信息并自愿参与治疗是非常重要的。

• 公平性和公正性：干细胞治疗的高昂费用可能使得只有少数经济条件好的人能够接受这种治疗，这引发了公平性和公正性的伦理问题。如何确保医疗资源的公平分配，使得所有人都能获得这种治疗，是一个亟待解决的问题。

• 安全性和效果：干细胞治疗虽然在某些情况下显示出了希望，但其长期效果和安全性仍然不明确。一些不法分子可能利用这种不确定性进行非法交易，这不仅对患者健康构成威胁，也违背了伦理道德原则。

• 长期影响未知：由于干细胞治疗是一项相对较新的技术，其长期影响和潜在风险尚未完全明确。对于长期内可能出现的并发症和副作用，需要有充分的研究和透明的信息披露。

总之，干细胞治疗的伦理问题涉及到生命的价值、知情同意、公平性、安全性和长期影响等多个方面。随着这项技术的不断发展和应用，相关的伦理讨论和研究也需要持续进行，以确保技术的发展能够符合伦理原则，保护患者的权益。

05未来方向和观点

在基础研究和临床研究中，干细胞疗法已被证明可有效治疗神经退行性疾病。哪种类型的干细胞最适合治疗取决于要治疗的疾病和挑战。尽管存在许多挑战，例如成功率有限和许多道德问题，但用干细胞治疗神经退行性疾病仍然是一个令人兴奋的选择。

建议短期使用干细胞来提供治疗因子以抑制疾病进展。

近期，研究发现干细胞疗法可能与纳米疗法等其他策略相结合，以提高其疗效和安全性。由于纳米粒子具有高表面积与体积比，它们具有可调的特性，因此纳米材料可以对抗氧化应激，清除异常聚集的蛋白质，并作为靶向干细胞治疗的理想载体。

总之，尽管仍存在各种挑战，但干细胞疗法为对抗神经退行性疾病提供了一种有希望的工具，并且相信在更加重视实验和进行更多临床试验之后，关于基于干细胞的疗法对抗神经退行性疾病的安全性、有效性和实用性的图景将更加清晰。

参考资料：

[1]:Khandia R, Gurjar P, Priyanka, et al. Recent advances in stem cell therapy: efficacy, ethics, safety concerns, and future directions focusing on neurodegenerative disorders – a review International Journal of Surgery (London, England). 2024 May;110(10):6367-6381. PMCID: PMC11486982.

[2]: Schwarz J, Storch A. Transplantation in Parkinson’s disease: will mesenchymal stem cells help to reenter the clinical arena? Transl Res 2010;155:55–56. 

[3]:Garitaonandia I, Gonzalez R, Christiansen-Weber T, et al. Neural Stem Cell Tumorigenicity and Biodistribution Assessment for Phase I Clinical Trial in Parkinson’s Disease. Scientific Reports. 2016 Sep;6:34478. DOI: 10.1038/srep34478. PMID: 27686862; PMCID: PMC5055076.

[4]:Zhu Q, Lu P. Stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis. Adv Exp Med Biol 2020;1266:71–97.

[5]:Staff NP, Madigan NN, Morris J, et al. . Safety of intrathecal autologous adipose-derived mesenchymal stromal cells in patients with ALS. Neurology 2016;87:2230–2234.

[6]:Wang, Y., Yi, H., & Song, Y. (2021). The safety of MSC therapy over the past 15 years: A meta-analysis. Stem Cell Research & Therapy, 12, 1-15. doi:https://doi.org/10.1186/s13287-021-02609-x

[7]: Thompson, Mary et al. “Cell Therapy with Intravascular Administration of Mesenchymal Stromal Cells Continues to Appear Safe: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis.” EClinicalMedicine 19 (2020): 100249. Print.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。