间充质干细胞：一种治疗慢性阻塞性肺疾病的新疗法？

介绍：间充质干细胞 (MSCs) 是非造血来源的细胞，具有分化成多种间充质谱系的能力，即软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。MSCs存在于许多组织中，包括间充质组织（骨、脂肪组织、结缔组织）、脐带和包括肝脏、脾脏和肺在内的多个器官。

体外细胞培养和动物研究表明，间充质基质细胞 (MSCs) 具有改变免疫反应和增强组织修复的能力。MSCs的这些特性为研究其治疗包括COPD在内的多种疾病的潜力提供了依据。

间充质干细胞：一种治疗慢性阻塞性肺疾病的新疗法？

临床前数据表明MSCs可有效治疗多种呼吸系统疾病，包括肺动脉高压、哮喘、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化 (IPF)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和支气管肺发育不良 (BPD)。迄今为止，在有限数量的IPF、ARDS或BPD患者中进行的临床试验表明，MSCs给药（静脉内或气管内）是安全的，但尚未证明MSC给药的临床益处。因为慢性阻塞性肺病（COPD）的特征是炎症、气道重塑和肺结构破坏，可以诱导抗炎再生环境的细胞群的临床潜力似乎是显而易见的。事实上，在临床前研究的支持下，基于在免疫疾病方面有希望的结果，间充质干细胞已经在COPD患者中进行了研究。

间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病的作用机制

间充质干细胞在体外肺损伤模型中的作用

抗炎作用：MSCs的抗炎作用已在体外进行了广泛的研究。这些包括 MSCs 对先天和适应性免疫系统细胞的影响，以及蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间平衡的调节。

MSCs的免疫调节作用包括抑制T细胞和B细胞增殖、诱导调节性B细胞和T细胞以及使单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞偏向抗炎和耐受性表型。这些作用是通过直接的细胞间接触（例如，通过MSC和T细胞相互作用的程序性死亡）、通过吲哚胺2,3-双加氧酶表达和COX2介导的前列腺素E2改变氨基酸和脂质代谢来发挥的(PGE2) 产生和分泌因子，包括转化生长因子-β (TGF-β) 和肝细胞生长因子 (HGF)。

抗菌作用：除了抗炎作用外，MSCs还具有抗菌作用。这些包括 MSCs对细菌生长的直接抑制作用和通过分泌激活其他（炎症）细胞的免疫介质的间接作用。

肺上皮和内皮修复：肺上皮和内皮损伤的体外模型表明，MSCs可以预防损伤并恢复受损的单层细胞。

总之，体外研究表明，MSCs发挥一系列与COPD相关的抗炎和免疫调节作用，包括改善蛋白酶/蛋白酶抑制剂平衡、与巨噬细胞的相互作用和抗菌作用。此外，MSCs通过增加增殖和迁移以及减少细胞凋亡来增强体外肺上皮和内皮细胞模型中的伤口愈合。MSC-CM发挥与MSCs相似的作用的观察结果支持了MSCs的旁分泌作用，但仍有许多活性因素需要阐明。此外，未来的研究应侧重于MSCs的预处理，以增强其再生和迁移潜力。

干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的临床试验

使用MSC治疗COPD或肺气肿的兴趣已转化为临床试验。COPD的第一项细胞治疗研究是一项在四名受试者中使用粒细胞集落刺激因子治疗收集的自体骨髓单个核细胞 (BMMC) 的非对照研究。

Weiss等人在中度至重度COPD (GOLD II-III) 患者中进行了第一项使用MSCs的试验：四次静脉输注同种异体骨髓来源的MSCs(BM-MSCs) 治疗的安全性和有效性在一项双盲研究中，对62名患者的一组非HLA匹配的供体（Prochymal）与安慰剂进行了比较。输液（100×10⁶细胞/输液）在所有患者中均具有良好的耐受性，并且没有报告与细胞疗法相关的临床相关不良事件。间充质干细胞治疗对临床参数没有影响，包括肺功能和生活质量。在第一次输注后长达1个月，C反应蛋白 (CRP) 水平显著下降。

下一项研究MSC在重度至极重度COPD (GOLDIII-VI) 患者中的安全性的临床试验由我们自己的小组进行。该研究方案是围绕有资格接受双侧肺减容手术的患者设计的。自体MSCs（1-2×106个细胞/kg体重）在两次手术干预之间静脉内给药两次，因此可以比较MSC给药前后获得的肺组织。七名患者完成了研究方案，没有发生与治疗相关的不良事件。

最后，一项旨在评估MSC对重度至极重度COPD (GOLD III-IV) 置入支气管内瓣膜 (EBV) 引起的局部炎症影响的临床试验证明了异基因 BM-MSCs (100×10) 支气管内滴注的安全性6个细胞）在EBV放置之前，与盐水处理的对照（每组5名患者）相比。在MSC治疗组中，血清CRP浓度显着改善长达90天的随访。然而，鉴于研究设计，这项研究不能被视为一项专注于间充质干细胞治疗慢阻肺的研究。

结论

临床前研究表明，使用间充质干细胞进行细胞治疗是一种潜在的 慢性阻塞性肺病（COPD）治疗新策略。体外和体内研究都证明了MSCs的再生潜力，这反映在它们在动物模型中诱导气道上皮和内皮修复以及恢复肺气肿肺组织结构的能力上。这些作用与靶细胞增殖和迁移的增加以及细胞凋亡的减少有关。

此外，MSC在临床前COPD模型中调节免疫反应、抑制炎症反应并影响蛋白酶/蛋白酶抑制剂平衡，有利于组织稳态。目前，缺乏有效的干预措施来恢复COPD的肺功能将成为这些和其他治疗这种高度流行疾病的创新方法的重要驱动力。

未来发展方向

2019年，我国《人自体支气管基底层细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的实验性医学研究》干细胞临床研究项目获得备案。

2021年6月，据国家药品监督管理局药品审评中心官网公布消息，REGEND001细胞自体回输制剂，获得药监局颁发的《药物临床试验批准通知书》（批件号：CXSL2100091），用于开展针对肺弥散功能障碍的慢性阻塞性肺病（COPD）的临床试验。

目前众多临床研究表明，干细胞治疗慢性阻塞性肺病（COPD）安全有效，能够使重症、危重症患者呼吸困难很快得到缓解或者停止加重。干细胞技术不仅在治疗肺部疾病方面展现了巨大的潜力，同时它也正在成为治疗各种疑难性/难治性疾病的新方式。

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