间充质干细胞治疗皮肤病潜力的临床研究进展

间充质干细胞 (MSCs) 是一种独特的出生后多能干细胞群，存在于各种成人、围产期和胎儿组织中。虽然MSCs的存在是在大约150年前由Cohnheim提出的，但在1970年代，它们在骨髓中被明确鉴定并被Friedenstein命名为骨髓基质干细胞 (BMSCs) 。随后，进一步证明MSCs具有免疫特权，具有强大的自我更新、多能分化和免疫调节/抗炎能力。

由于MSCs的这些独特特性，它们已被广泛探索为一种潜在的基于细胞的再生疗法，用于治疗心肌梗塞等多种疾病，如炎症性肠病、癌症、青光眼、骨关节炎、神经系统疾病和口腔颌面部疾病。由衰老、各种类型的环境和遗传因素、创伤和全身性疾病（例如糖尿病和移植物抗宿主病 (GVHD)）引起的皮肤病是世界范围内严重影响患者生活质量的主要公共卫生负担之一。

间充质干细胞治疗皮肤病潜力的临床研究进展

目前，由于复杂的原因和我们对其发病机制的了解有限，这些皮肤病的治疗选择有限。在过去的十年中，间充质干细胞的疗法正在成为治疗各种皮肤疾病的新范式。在这篇综述中，我们将讨论我们目前对间充质干细胞的功能和作用机制的理解，以及间充质干细胞治疗皮肤疾病中的潜在应用。

间充质干细胞的表征

MSCs可以很容易地从人类供体中分离出来，并在体外快速扩增，而不会丧失其主要生物学特性。迄今为止，MSCs已从各种类型的组织中分离出来，例如骨髓、脂肪组织、骨骼肌、滑膜、牙髓、胎盘, 脐带血, 脐带, 牙龈, 羊膜, 脐带沃顿氏胶和皮肤。间充质干细胞能够体外分化成成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞的能力(图1(a)）。除了这些基本特性外，MSCs还具有强大的自我更新和免疫调节/抗炎功能，但由于它们表达高水平的HLAI类分子、HLAII类分子的缺失和T细胞而具有免疫特权共刺激分子B7-1、B7-2、CD40或CD40L，从而使MSCs可耐受同种异体T细胞和新鲜分离的同种异体自然杀伤 (NK) 细胞（图1(b)）。

(a) 自我更新和多能分化功能。(b) 低免疫原性。(c) 通过旁分泌或细胞外囊泡转移生物活性物质。(d) 免疫调节特性。

间充质干细胞的免疫调节特性：间充质干细胞对各种类型的先天性和适应性免疫细胞具有有效的免疫调节作用（图1(d)）。

间充质干细胞的营养旁分泌效应：越来越多的证据支持这样一种观点，即 MSCs通过旁分泌一组具有广泛生物学功能的营养因子在各种病理环境下发挥其治疗作用（图1(c)）。

间充质干细胞释放的细胞外囊泡：细胞释放细胞外囊泡 (EV) 作为细胞间通讯平台之一。EVs主要根据其直径进行分类，包括凋亡小体（1-5μm）、微泡（MV；500-1000nm）和外泌体（30-200nm）。EVs广泛分布于体液中，分泌于细胞培养上清液中，富含脂质、蛋白质、核酸等成分。外泌体通过形成多泡体与质膜融合后释放，而MV通过直接从质膜脱落释放（图1（c））。

间充质干细胞在治疗皮肤病中的应用

由于强大的再生潜力和营养性旁分泌作用，MSCs及其衍生产品正在成为一系列疾病的有希望的治疗方法，包括炎症性皮肤病。通过搜索ClinicalTrials.gov数据库，确定了49项间充质干细胞治疗皮肤病的临床试验。

间充质干细胞治疗哪些皮肤疾病具有临床应用价值

白癜风：白癜风和斑秃 (AA) 是常见的慢性和复发性自身免疫性皮肤病，其特征是皮肤上出现白斑 (白癜风) 和头皮上的秃斑 (AA)，因为黑色素细胞 (MC) 的选择性破坏。

最近，朱等人发现白癜风患者表现出高水平的PTEN表达，这可能导致黑素细胞受损。此外，研究表明，MSCs可通过靶向抑制PTEN/PI3K/AKT通路促进细胞增殖，抑制氧化应激诱导的黑素细胞凋亡，这可能有助于MSCs对白癜风的治疗作用。

在最近的一项研究中，23名白癜风患者接受了自体黑素细胞移植治疗，这表明自体黑素细胞的移植效率可能通过病灶周围浸润的CD8+T细胞活性来预测。同时，结果表明真皮间充质干细胞（DMSCs）能显著抑制CD8+T淋巴细胞的皮肤归巢活性，提示DMSCs可同时用于提高自体黑素细胞治疗白癜风的移植效率和疗效。

大疱性表皮松解症：先前已证明成功使用造血细胞移植 (HCT) 可治疗患有RDEB的儿科患者，这是一种由COL7A1基因突变导致功能性VII型胶原蛋白的产生失活而引起的顽固性遗传性水疱性皮肤病。几条证据表明，MSCs增强了HCT移植物对小儿RDEB的治疗效果，部分原因在于其内在的免疫调节、营养特性和对C7产生的恢复作用。

几项临床试验表明，同种异体MSCs的皮内或静脉内给药对隐性营养不良性大疱性表皮松解症具有治疗作用。

光老化：光老化是指与紫外线辐射 (UVR) 暴露相关的皮肤老化。郑等人报道成功使用MSC和MSC衍生的条件培养基 (CM) 通过刺激胶原蛋白和TGF- β的表达、增加皮肤厚度和降低MMP和IL-6的表达。此外，MSCs和MSC-CM可以减少UVB诱导的细胞凋亡，上调抗氧化反应元件 (ARE)，增加SOD和GSH-Px活性，并减弱丙二醛的上调，所有这些都有利于限制光老化过程。

银屑病：银屑病是一种T细胞介导的炎症性自身免疫性疾病，其特点是Th1/Th17和Th2细胞因子之间的不平衡。

坎帕纳蒂等人表明，从银屑病皮肤损伤中分离出的MSCs表现出抑制T细胞增殖和活化的能力受损，这可能归因于它们分泌细胞因子的能力下降。进一步的研究表明，银屑病的微环境可以促进MSCs表达促炎和血管生成因子，从而促进银屑病皮损的发展。另一方面，间充质干细胞可以通过降低血管生成和促炎介质的局部水平和抑制角质形成细胞的炎症反应以及DC介导的CD4+T细胞的活化和分化来减轻银屑病皮肤损伤。银屑病患者皮损中的间充质干细胞可促进角质形成细胞增殖，抑制细胞凋亡，不仅导致表皮异常增厚，而且通过增加EDIL3、AMOT和ECM的表达导致真皮微血管形成/血管生成。

此外，陈等人记录了用脐带间充质干细胞治疗2例寻常型银屑病患者导致4或5年的缓解。这些发现表明，用来自健康供体的自体MSC或同种异体MSC替代银屑病皮肤病变中的常驻MSC，值得进一步进行大规模的临床研究，以开发安全有效的间充质干细胞的银屑病治疗方法。

目前，ClinicalTrials.gov中列出了8项间充质干细胞治疗银屑病的临床试验。

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系统性自身免疫性疾病相关的皮肤表现：由于其强大的免疫抑制和抗炎特性，MSCs已被广泛探索作为自身免疫性皮肤病（如皮肌炎（DM）和斑秃（AA））以及各种系统性自身免疫/自身炎症性疾病（如系统性硬化症）的有前景的治疗药物。SSc)、系统性红斑狼疮 (SLE) 和伴有严重皮肤表现 (AA) 的移植物抗宿主病 (GVHD) 。

已经进行了许多临床试验来评估MSCs在治疗自身免疫性疾病相关皮肤表现方面的疗效。例如，Guiducci等人报道静脉输注自体间充质干细胞可改善SSc患者的血管形成、恢复血流并减少皮肤坏死。

刘等人报道MSCs的全身输注显著减轻了SLE的严重程度，这可以通过减轻蛋白尿和低补体血症来证明。此外，孙等人报道称，在全身输注来自HLA不同家族成员的同种异体MSC后，SLE患者的疾病活动指数在6个月内降低了一半。

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对于GVHD患者，研究表明，HCT以及骨髓消融后全身输注MSC，显著降低移植后6个月急性和慢性GVHD的发生率。

此外，异基因间充质干细胞移植在治疗耐药DM患者中似乎是安全有效的。关于AA的治疗，一些临床试验表明，运用ADSC-CM或ADSC可以增加头发的密度和厚度。

目前，ClinicalTrials.gov中列出了8项间充质干细胞治疗系统性硬化症的临床试验。

皮肤溃疡：MSCs对慢性皮肤溃疡（如压疮、放射性皮肤溃疡、糖尿病皮肤溃疡和麻风皮肤溃疡）的治疗效果已在临床前研究和临床试验中进行了评估。关于压力性溃疡的治疗，MSCs促进小鼠溃疡愈合，这可能是由于减少了氧化应激介导的细胞凋亡、血管损伤和ER应激以及诱导脂肪生成分化和基础结构的再生。

最近几项临床研究报告了MSCs对慢性皮肤溃疡的治疗作用。例如，在一项针对2名放射性皮肤溃疡患者的研究中，自体MSC移植实现了溃疡表面的完全上皮化。从机制上讲，MSCs通过激活PI3K/AKT信号通路促进新血管形成和上皮再形成，从而促进辐射诱发的皮肤溃疡的愈合。

在另一项对22名患有慢性足底溃疡的麻风病患者进行的研究中，21名患者在接受hAMMSC-CM治疗后溃疡性病变有所改善。

最后，在一项针对53名患有严重FontaineII-IV糖尿病足溃疡症状的患者以及不同程度的下肢动脉异常的研究中，血管成形术后移植hUCB-MSC增加了新生血管形成，同时溃疡完全或进行性愈合。

目前，基于MSC治疗皮肤溃疡的注册临床试验有21项，其中糖尿病足溃疡临床试验12项。

特应性皮炎：特应性皮炎 (AD) 是一种典型的异常T细胞介导的免疫疾病，其特征是Th2和Th1/Th17之间的显著失衡，特别是在早期阶段，而在慢性阶段出现混合的Th1/Th2模式。AD患者皮肤的MSCs显示出一组Th1/Th17细胞因子上调，而Th2细胞因子下调，这表明MSCs的失调也可能与AD的发病机制有关。

在一项临床试验中，hUCB-MSCs在治疗中度至重度特应性皮炎方面的安全性和有效性已得到验证。

目前，ClinicalTrials.gov中列出了2项MSC治疗特应性皮炎的注册临床试验。

皮肤伤口和烧伤：伤口愈合是一个复杂的过程，涉及各种细胞类型和生物活性分子之间的多层综合相互作用，而该过程中的任何异常变化都可能导致伤口愈合受损，例如异常疤痕形成。在过去的二十年里，不同组织来源的间充质干细胞已被广泛探索为一种潜在的再生疗法，通过多种作用模式促进正常和异常皮肤伤口愈合，例如促进炎症消退、血管化、迁移和上皮细胞增殖细胞、基质重塑和细胞凋亡抑制。

例如，自体MSC的移植导致猪皮肤伤口几乎完全愈合。张等人表明人牙龈来源的间充质干细胞 (GMSCs) 的全身给药通过促进再上皮化、血管生成和再生M2巨噬细胞极化来促进小鼠全层皮肤伤口愈合。

瘢痕疙瘩和疤痕：瘢痕疙瘩是一种皮肤病，其特征是过度的胶原蛋白沉积到细胞外基质 (ECM) 中，而其发病机制在很大程度上仍是未知的。几条证据表明具有异常表型的MSC及其在瘢痕疙瘩发病机制中的特殊炎症生态位的潜在作用。最近的研究表明，MSC衍生的外泌体的应用还可以通过miRNA的水平转移来防止瘢痕形成，从而抑制成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。

耶茨等人表明，MSCs与成纤维细胞的共同移植可以使基质产生正常化，从而减轻肥厚性瘢痕形成。此外，转基因过表达TGF- β3的BMSCs在减少兔皮肤伤口模型中瘢痕组织的形成方面表现出明显的效果。

最近，已进行临床试验以评估MSCs对剖宫产皮肤疤痕或痤疮疤痕形成的抗疤痕作用。

挑战与前景

迄今为止，越来越多的临床前和临床研究证明了间充质干细胞的疗法对多种疾病的有益作用，包括各种自身免疫性和炎症性皮肤病。然而，在间充质干细胞的再生疗法的临床转化中面临着几个重大挑战。

主要挑战之一可能是由于各种内在和外在因素引起的MSCs的异质性，其治疗效果的巨大差异。从本质上讲，不同的组织来源、年龄和健康状况（利基因素）会影响MSCs的特性和功能。在外部，分离、培养和离体扩增条件也会影响MSCs的性质和生物学功能。

因此，确定合适的MSCs供体和组织来源并优化分离和离体扩增条件以获得数量和质量一致的可扩展MSC产品至关重要。在下游应用过程中，细胞递送的剂量、途径、时间和频率等许多因素可能会显著影响间充质干细胞的治疗的疗效。

结论：间充质干细胞（MSCs）是非造血干细胞，具有自我更新、多能分化、强免疫调节和抗炎能力，因此在组织修复和再生中发挥重要作用。大量临床和临床前研究表明，MSCs在治疗组织炎症和免疫疾病（包括炎症性皮肤病）方面具有潜在应用价值。

参考资料：

Yanyun Li, Ziyu Ye, Weiqin Yang, Qunzhou Zhang, Jincheng Zeng, “An Update on the Potential of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Cutaneous Diseases”, Stem Cells International, vol. 2021, Article ID 8834590, 18 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/8834590

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