简介：骨关节炎 (OA) 是一种常见疾病，也是最常见的肌肉骨骼进行性疾病，尚未找到合适的非手术治疗方法。该疾病的特征在于促炎细胞因子、血管生成、软骨细胞肥大和细胞凋亡的影响。这最终导致软骨退化和其他组织的变化，如软骨下骨、滑膜等。

鉴于间充质干细胞的疗法 (MSCs) 在阻止疾病进展方面显示出最大的潜力，但研究和证据的质量不足除了改善临床参数外，不允许此类疗法进入国际专业协会治疗OA的指南。

间充质干细胞取决于它们所处的环境，会分泌许多因子，它们的旁分泌作用会导致营养、抗菌、免疫调节和其他作用。

本综述的目的是通过它们在其他组织中的研究作用来描述间充质干细胞在治疗骨关节炎中已证实的作用，以确定间充质干细胞在治疗和减缓OA进展中起重要作用的因素。此外，通过客观化进行直接比较，例如放射学变化和应用基于间充质干细胞治疗骨关节炎后临床结果评分的使用。

含有MSC的组织在收获具有MSC潜力的干细胞时，需要考虑三种主要组织：骨髓、脂肪组织和胎盘。这些供体部位的多样性足以提供显着不同的体外和体内结果。

间充质干细胞在治疗骨关节炎中的作用机制和临床效果

干细胞治疗骨关节炎的作用机制

主要作用机制是营养和免疫调节作用，可防止关节进一步退化。然而，观察到的益处的功能和程度因MSC分泌的外泌体而异。间充质干细胞的旁分泌和自分泌机制防止细胞凋亡和组织纤维化，启动血管生成，并通过生长因子刺激有丝分裂。MSCs甚至显示出抗菌作用。效果总结如图1所示。

IDO——吲哚胺 2,3-双加氧酶；ADO——腺苷；PD-L1——程序性细胞死亡配体 1；PD-L2——程序性细胞死亡配体 2；TGF-β——转化生长因子β；HGF——肝细胞生长因子；CCL2——单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)；PGE2——前列腺素 E2；HO-1——血红素加氧酶-1；HLA-G——人白细胞抗原-G；IL-10——白细胞介素 10；TSG-6——肿瘤坏死因子刺激基因6；IL-1Ra——白细胞介素 1 受体拮抗剂；DC——树突状细胞；IFN-γ——干扰素-γ；HBD——人β-防御素；lcn2——lipocain 家族；FGF——成纤维细胞生长因子；IGF——胰岛素生长因子；VEGF——血管内皮生长因子；STC1——斯钙素-1；TIMP2——金属蛋白酶组织抑制剂 2；ADAMTS——一种具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶；SDF——基质细胞衍生因子；SFRP2——分泌的失败相关蛋白。创建于BioRender.com。

营养效应：营养效应源自细胞作为主要影响邻近细胞的生物活性因子。这些作用通常分为抗凋亡、抗瘢痕形成、血管生成和有丝分裂作用，以再生组织特性，从而获得协调功能。

旁分泌作用分子通常在这些营养效应类别中的两个或多个类别中发挥作用。

抗菌作用：间充质干细胞通过分子分泌和直接的细胞间机制，更准确地说，是抗菌肽和蛋白质 (AMP) 的分泌，表现出它们的抗菌作用。负责抗菌活性的AMP是b-防御素（hBD-1、hBD-2、hBD-3）、铁调素和脂质运载蛋白家族 (Lcn2)。间充质干细胞通过上调LL-37发挥其抗菌活性，细菌刺激可增强LL-37，并已显示可减少细菌生长。受细菌脂多糖 (LPS) 刺激的MSCs可增强中性粒细胞、IL-8和巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 的抗菌功能，从而有助于炎症和感染的消退。

免疫调节作用：除了营养和抗菌作用外，MSCs还显示出免疫调节特性。由MSC表达的Toll样受体 (TLR) 负责感知激活免疫调节反应的损伤信号。它们的表达因组织来源而异。间充质干细胞的免疫调节是通过旁分泌活动以及通过广泛的生物活性分子（包括细胞因子、趋化因子、生长因子等）进行的细胞间接触来实现的，这些分子会影响先天性和适应性免疫。

干细胞移植治疗骨关节炎的临床结果

尽管膝关节OA是一种非常常见的疾病，影响全球16%的人口，但其治疗仍然具有挑战性。膝骨关节炎的发病机制仍然是广泛研究的主题。在过去几年中，已经开发了许多间充质干细胞应用的治疗选择。

进行了几项荟萃分析，以评估MSCs和SVF对诊断为膝关节OA患者的临床和放射学症状的影响。

谭等人研究了在没有辅助治疗的情况下关节内注射间充质干细胞是否有效治疗膝骨关节炎 。对干预后和干预前的临床结果进行了比较。共纳入9项研究，涉及440个膝关节。接受额外注射、在MSC注射中添加添加剂或进行辅助手术的患者被排除在研究之外。

结果表明，间充质干细胞治疗骨关节炎显着改善了膝骨关节炎的疼痛和功能。具体来说，在比较治疗干预前后的结果时，疼痛的VAS、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 总分以及膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS) 显示出改善。此外，荟萃分析中包含的研究之间的MSC起源各不相同，因此作者比较了从不同组织中分离的MSCs的效果。

另一方面，Han等人进行的荟萃分析。与骨髓间充质干细胞相比，脂肪间充质干细胞在治疗膝骨关节炎方面表现出更好的治疗效果。接受脂肪间充质干细胞治疗的患者在6个月、12个月和24个月的随访中显示出VAS和WOMAC评分显著改善。相比之下，接受骨髓间充质干细胞治疗的患者在6个月、12个月和24个月的随访中显示出VAS改善，但WOMAC没有显示出统计学意义，即使在随访期间有积极的趋势。

Khalifeh Soltani等人在一项双盲、安慰剂对照的临床试验中检查了源自胎盘的MSC及其治疗潜力。将20名患者分为两组，接受胎盘来源的MSCs或生理盐水。对临床和放射学改善进行了24周的随访。膝关节活动度（ROM）在第2周和第24周之间显著改善，但VAS没有改善。KOOS表明几个分量表有显著改善，但所有效果在注射后8周都无法察觉。在24周的随访中对MRI进行了评估，结果显示大约10%的总膝关节软骨区域的软骨增厚。需要更大规模的研究来更好地确定胎盘来源的MSC治疗的临床疗效，并将其与更广泛研究的MSC治疗（如AD-MSC和BM-MSC）进行比较。

总结

截至今日，通过国家药品监督管理局药品审评中心临床试验默示许可的干细胞药物有6项。

使用间充质干细胞治疗膝骨关节炎，一般是在患者关节腔内进行注射，可以有效改善患者的疼痛和生活质量，操作简单，治疗过程短暂，无需住院。

与常规治疗方式相比，间充质干细胞是从根本上修复软骨组织，使关节逐渐恢复年轻态，疗效显著；间充质干细胞具有低免疫原性，不会对机体产生任何毒副作用，所以是安全的；另外，间充质干细胞的免疫调节作用能够提高膝关节的免疫力，可以预防或者降低复发风险。

参考资料：Molnar, V.; Pavelić, E.; Vrdoljak, K.; Čemerin, M.; Klarić, E.; Matišić, V.; Bjelica, R.; Brlek, P.; Kovačić, I.; Tremolada, C.; et al. Mesenchymal Stem Cell Mechanisms of Action and Clinical Effects in Osteoarthritis: A Narrative Review. Genes 2022, 13, 949. https://doi.org/10.3390/genes13060949

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