间充质干细胞治疗精神分裂症的应用前景及作用机制

干细胞是指一类具有自我更新和分化潜能的细胞，依据细胞来源，干细胞可分为源自于囊胚内细胞团的胚胎干细胞，以及源自于成人骨髓、外周血或特定器官的成体干细胞。 

精神分裂症（SCZ）是一种高致残率的严重精神 疾病，其分子学发病机制目前尚未阐明。有假说认为，SCZ的发生可能与神经干细胞的发育障碍、免疫功能减退、增殖水平降低引起神经网络失衡有关。近年来的研究结果表明，脐带间充质干细胞 （UC-MSC）能通过特定的诱导途径使神经元再生，恢复免疫功能，促进受损神经元的突触连接和神 经胶质细胞生长，恢复神经网络平衡。这预示着脐带间充质干细胞可能是辅助治疗精神分裂症的一种有前景且极具吸引力的靶向治疗手段和新途径。

精神分裂症治疗的现状

SCZ的患病率约为1％，其发病特征包括阳性症状（妄想、幻觉、兴奋等）、阴性症状 （情感迟钝、情感退缩、情感交流障碍等）和认知功能障碍， 常常会发展成需要终生服药的慢性疾病，且致残率高，给患者家庭和社会带来沉重的负担。超过50％明确诊断为SCZ的患者有间歇性和长期的精神问题，失业率高达80％～90％，预期寿命缩短10～20年。

现有的30多种抗精神病药物主要通过阻断多巴胺D2受体发挥作用，但大多只能控制患者的阳性症状，阴性症状和认知功能改善是目前临床治疗SCZ的难题。

影像学研究结果显示，急性、慢性SCZ患者均存在不同程度的额叶和颞叶区脑灰质减少、皮层变薄、神经元间连接缺失、皮质脑沟和脑裂增宽、脑室扩大、海马体积缩小等形态学改变；间接提示，SCZ患者发生神经胶质细胞和神经元细胞退变、凋亡、丢失等病理改变。神经分子生物学研究发现，SCZ患者存在神经炎性反应的 激活、神经营养不足和神经退变加剧等分子病理改变，这些改变均与患者的阴性症状和认知功能减退具有一定的相关性。

近年来，以干细胞移植技术为核心的再生医学逐步发展，并成功地应用于一些疾病的治疗，通过移植或刺激神经干细胞增殖来治疗神经系统相关疾病，可能是一个崭新而有益的临床辅助治疗精神分裂症的方法。

脐带间充质干细胞的生物学特点 

与神经系统关系较密切，且可用于神经细胞再生技术的间充质干细胞主要包括UC-MSC和骨髓间充质干细胞 （BＭ-MSC）。

UC-MSC具有低免疫原性，在适宜的条件下能定向分化为神经元细胞和神经胶质细胞，分泌多种细胞活性因子，通过免疫调节、抑制炎性反应、减少细胞凋亡、细胞替代等机制实现对神经系统功能的修复作用。此外，UC-MSC在增殖能力、成纤维细胞集落 （CFY-F）形成能力、免疫调节能力、神经诱导分化能力等方面优于BＭ-MSC；

在免疫排斥方面，UC-MSC不表达主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）Ⅱ类分子，不识别异体基因抗原，缺少免疫激活信号转导中两 条共同刺激通路而呈免疫耐受性，故移植物抗宿主排斥发生率较低。脐带资源丰富，UC-MSC采集方便，具有移植途径简单、伦理争议少、安全性高的优点，无配型、排异相关问题产生，非常适合于临床研究和应用，目前已用于肿瘤、糖尿病、神经和免疫系统疾病的治疗。

干细胞治疗精神分裂症的可能机制 

干细胞移植能够实现对神经系统功能的修复，广泛应用于脑血管、神经退行性病变、脊髓损伤、多发性硬化等多种疾病的治疗。SCZ是一种神经系统严重受损的疾病， UC-MSC对该疾病的治疗可能与其对其他神经系 统疾病的治疗有着类似的机制。

促进神经干细胞再生：临床实验结果表明，大脑能为神经元表型的发育提供有益的微环境，实验鼠损伤半球的皮层和纹状体中可见脐血来源的细胞。在移植的干细胞上发现有星形胶质细胞标志物、胶质纤维酸性蛋白、神经元标志物和微管相关蛋2的表达，以及神经干细胞增殖，从而使脑细胞容积增大；表明移植的干细胞经过细胞替代将已死亡或凋亡的神经元进行更换，并有分化为神经干细胞的潜能。

同样，SCZ的发病被认为是由大脑神经细胞成熟障碍或衰退导致，脐带间充质干细胞移植后可促进未成熟的脑细胞发育成熟，甚至替代原有功能不全的神经干细胞，抑制细胞凋亡而发挥其作用。

建立特殊的神经网络：冯䶮等的研究对100例脑梗死患者分别采用UC-MSC注射（治疗组）和传统方法（对照组）治疗3个月，发现治疗组脑梗死患者的临床症状显著减轻，无不良反应发生；其可能与移植UC-MSC后，其在脑中创建适宜的微循环环境，分泌营养因子，使新生的细胞能够在损伤位置存活滞留，以及神经元细胞之间通过轴突发育、神经网络建立等过程有关。

通过干细胞移植，建立特殊的轴突发育关系和神经网络，创建适宜的微循环环境和神经网络使脑细胞减少多巴胺释放，改善患者的认知功能障碍，从而达到治疗的目的。

免疫调节和神经保护：近年来，至少出现了3类与SCZ的病因或病理相关的外周血清蛋白因子，研究证实这些生物学标志物在SCZ或其他精神疾病中发挥作用，如血清β神经生长因子（β-NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平与神经营养密切相关。

体外研究发现，神经干细胞可通过自分泌和旁分泌作用促进相关血清蛋白因子的表达，来减少神经炎性反应并调节神经内环境稳定；表明UC-MSC的修复机制为替换缺损的神经细胞，重建神经联系，且在组织再生中具有多分化、免疫调节和神经保护功能。SCZ的发病原因除了多巴胺神经元功能亢进外，还可由青春期前后大脑神经细胞发育障碍甚至退化所致，提示通过移植干细胞治疗可使精神分裂症患者体内炎性细胞因子释放减少，从而延缓脑细胞退化，恢复其应有的免疫和神经保护功能。

小结与展望

在过去的十几年中，分子生物学在SCZ研究中取得了重大进展。精神分裂症致病的神经免疫学说、神经营养假说、神经退变假说和分子细胞病理基础研究均提示，其与神经细胞周围环境改变有关。

脐带间充质干细胞治疗精神分裂症可能的治疗机制：分泌各种营养因子，减少神经免疫反应和内源性细胞凋亡，促进神经元和神经胶质细胞自我更新，甚至替换受损的神经细胞等。

随着研究人员对精神分裂症的深入机制研究和干细胞治疗的临床试验，干细胞将在精神障碍类疾病中体现出巨大的应用价值！

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