干细胞疗法治疗脑瘫和自闭症的临床研究进展

自闭症：目前对自闭症患者的治疗仅限于心理干预、职业治疗、言语治疗、行为治疗和药物治疗。目前注册用于治疗自闭症谱系障碍患者的可用药物针对一些合并症，但尚未证明能有效缓解或改善诸如社交互动和沟通障碍等核心症状。此外，这些药物（例如SSRIs、抗精神病药）会引起诸如锥体外系症状、镇静和体重增加等副作用。所有这些都显著降低了患者的生活质量。

脑瘫：目前对脑瘫患者的治疗管理需要多学科方法，考虑到患者的医疗、社会、心理和教育需求。治疗包括使用神经营养药物、物理治疗、康复、外科手术（如神经切除术和神经切断术）和肌肉注射肉毒杆菌毒素，以及根据患者或其护理人员报告的症状量身定制的其他类型的对症治疗。然而，尽管有很多选择，但治疗的有效性是有限的，因为没有一种治疗针对脑损伤。因此，需要新的治疗选择来修复受损的神经组织，从而通过改善运动功能来提高患者的生活质量。

干细胞治疗的可能性为ASD和CP患者创造了这样的机会。最近的报告表明，干细胞移植可以改善几种不同的神经系统疾病，包括中风、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、脊髓损伤或帕金森病。这似乎是一个很有前途的选择，尤其是当应用于大脑时，这种结构通常以缓慢和有限的再生为特征。使用干细胞，基于其卓越的再生能力，以及分化成特定细胞类型的可能性和免疫调节作用，我们可以显着加速ASD和CP患者形成病理性脑结构的受损、未成熟神经元的修复和重塑过程。

干细胞疗法治疗脑瘫和自闭症的临床研究进展

近日，波兰西里西亚医科大学卡托维兹医学院儿科神经病学系在《脑科学》杂志上发表了一篇关于干细胞疗法治疗脑性麻痹和自闭症谱系障碍的文章，文章表示目前自闭症患者中，与社会沟通和特征、重复类型的行为或兴趣相关的症状是主要的，而在脑瘫患者中，运动障碍被诊断为伴随不同程度的认知障碍。为了尽量减少它们的不良影响，有必要及时诊断并采取适当的管理措施，这可以显著提高患者的生活质量。治疗的可能性之一是干细胞疗法。

本文总结了自闭症谱系障碍和脑瘫干细胞疗法的最新研究成果。收集的数据被分成几个部分，代表每种疾病的干细胞治疗的类型和细节。

方法

搜索策略：在Pubmed、Medline和Google Scholar数据库中进行了系统搜索，以确定与干细胞治疗脑性麻痹和自闭症谱系障碍相关的文献。三位作者独立筛选了上述数据库。每个数据库都单独搜索，搜索词逐行应用，并在每个来源中复制。在搜索过程中使用了以下术语：“干细胞”、“干细胞疗法”与“自闭症”、“自闭症谱系障碍”或“脑瘫”等术语的组合。

结果：数据库的初步搜索显示1037项研究，其中364项根据整个手稿进行了验证。最终共有171项研究被纳入分析。

干细胞类型：目前，已知许多类型的干细胞，主要根据获得它们的方法、它们的来源和它们的作用机制进行区分。

干细胞类型	来源	作用机制
胎儿干细胞	胎儿、胎血、胎盘、羊膜、羊水、脐带	神经营养因子的分泌、免疫调节能力、促炎过程的抑制
间充质干细胞	骨髓、脐带	几种抗炎和促进生存的分子（即 VEGF、HGF、BDNF、NGF）的旁分泌分泌、神经保护作用、低免疫原性和免疫抑制特性
神经干细胞	脑（侧脑室室下区和海马颗粒下区）	神经营养因子的分泌、稳态的维持、神经保护作用、分化为神经型细胞
脂肪来源的干细胞	脂肪组织	营养因子的分泌 免疫抑制和低免疫原性作用
脐带和羊水来源的干细胞	脐带、胎盘、羊水	体外生长能力、低免疫原性和免疫调节特性
造血干细胞	血液、骨髓、脐带	旁分泌活动
诱导多能干细胞	任何细胞类型	分化能力

ASD的神经病理学仍然不完全清楚；然而，其中一些已经被了解（免疫系统功能障碍、小脑改变、氧化应激、低灌注、浦肯野细胞数量减少、皮质组织缺陷和树突棘形态的可塑性改变等）。在表2中，提供了在ASD中导致功能恢复和结构重组的干细胞作用机制。

过程	作用机制
减少炎症	免疫调节和神经保护作用抑制小胶质细胞活化和减少促炎细胞因子的产生
恢复神经连接	通过控制神经递质的分泌来调节神经元的兴奋和抑制通过新突触的形成重建神经连接
血管生成	自闭症低灌注引起的逆转性缺氧旁分泌活动刺激内源性细胞，促进血管生成和内皮细胞分化新血管形成逆缺氧
抗氧化活性	减少超氧化物的产生

目前，干细胞治疗自闭症的应用仍然非常需要科学数据的支持，首先，确保这种治疗的安全性，随后证明使用的合法性，这将通过患者病情的改善来证实。由于各种干细胞类型彼此不同，因此需要进一步收集数据，这将导致另一种给药途径（静脉内/鞘内）、剂量和治疗持续时间。此外，随访时间需要更加标准化，因为只有这样才能评估长期结果和多次及时移植的选择。

一项临床研究检查了自体骨髓单个核细胞移植 (BMMNC) 对30名符合自闭症标准且儿童自闭症评定量表 (CARS) 评分>37的儿童的疗效，报告称ASD的严重程度显著降低，CARS评分中位数降低从50（范围 40–55.5）到46.5（范围33.5–53.5）（p<0.05）。

另一项研究评估了32名ASD儿童通过鞘内途径输注的 (BMMNC) 移植，注意到言语、语言模式、社会关系和大脑新陈代谢有所改善。在32名患者中，共有29名 (91%) 患者在印度自闭症评估量表 (ISAA) 总分上有所改善，20名患者 (62%) 在临床全球印象量表 (CGI-I 量表) 和CGI-II患者的全球改善高达96% ( p<0.001) 。根据对25名中位年龄为4.6岁的儿童进行的脐带血衍生细胞疗法通过调节大脑炎症过程来缓解ASD症状的潜力的不同研究，据报道其行为有显著改善。输注后的前6个月，也持续到12个月。值得注意的是，基线非语言智商较高的儿童的改善更大。上述临床研究报告细胞移植后未发生严重不良事件，仅遇到轻微不良事件，如注射部位的恶心、呕吐和疼痛。

这些临床试验的令人鼓舞的结果为我们在自闭症中应用细胞疗法提供了未来的方向。

表3简要概述了近年来进行的ASD干细胞疗法临床试验。

毫无疑问，ASD中的干细胞疗法为患有这种疾病的患者提供了一种有希望的治疗选择，但是，可以区分一些限制来确定对这种治疗的最终意见。值得从指定进行此类治疗的条件开始，必须根据临床指南和实验室条件进行。此外，还有一些其他标准必须满足，特别适用于表4中列出的道德要求。

患者知情同意书

治疗的适应症/禁忌症

程序和治疗的文件

安全性和有效性评价

重复治疗方针

不向患者收取未经证实的治疗费用

细胞疗法的基本原理

重复治疗方针

出版责任

干细胞 (SC) 疗法已被证明在各种神经系统疾病中很有前景。当然，科学家的注意力已经转向CP。在过去的几年里，干细胞经常被用于治疗多种疾病。

干细胞疗法可能有助于改善脑瘫患者生活质量的机制是由于它们的再生能力。一旦移植，移植的细胞就可以增殖。干细胞还具有抗炎特性，因为它们会减少兴奋毒素、细胞毒素和氧自由基的数量。它们的营养能力可以重建神经营养因子之间的平衡。有许多干细胞类型在治疗脑性瘫痪方面具有良好的前景。它们在表5中列举。

HAECS——羊膜上皮细胞

CD34——来自脐带血的表达细胞

ES——胚胎干细胞

胎儿干细胞

IPS细胞——诱导性多能干细胞

MSCs——间充质干细胞

MAPCs——多能成人祖细胞

NSCs——神经干细胞

嗅鞘细胞

OPCs——少突胶质祖细胞

人类 UCB——脐带血

虽然有多种干细胞来源可供使用，但主要的五种来源主要用于治疗CP患者。这些包括骨髓，人脐带血 (hUCB)/脐带 (UC) ，胎儿脑，脂肪和外周血。

干细胞通常来源于自体来源。然而，对于脑瘫儿童，应该提到自体骨髓干细胞不是一个好的选择，因为组织采集会对儿童造成巨大的身心创伤。此外，在脑瘫儿童的情况下，所有异体来源的干细胞均显示低免疫原性，有效防止免疫排斥反应，这也是放弃自体来源的理由。重要的是要认识到来自不同来源的干细胞具有不同的功效，但有趣的是，即使来自相同来源的干细胞在治疗过程中的功效也会有所不同。

2017年，一项研究比较了骨髓单核干细胞（BMMNCs）和骨髓间充质干细胞治疗脑瘫的疗效。该研究表明，在患有CP的儿童中，使用骨髓MSCs治疗比使用BMMNCs更有效。使用神经干细胞是治疗受损神经元以及从胎儿大脑中提取神经干细胞的理想选择似乎是合乎逻辑的，这是它们的最佳来源，但由于伦理问题，这种解决方案仍然存在争议。

表6简要概述了近年来进行的已发表的CP干细胞疗法临床试验。

作者	年	学习规划	样本	患者年龄（岁）	细胞来源	给药途径
盖塔尔。[ 36 ]	2020	随机对照试验	40	2–12	Allo UC	iv
黄等。[ 46 ]	2018	随机对照试验	56	3–12	Allo CB	iv
刘等人。[ 42 ]	2017年	随机对照试验	105	6mo–12	Allo BM	鞘内
拉赫等人。[ 52 ]	2017年	随机对照试验	57	2–10	Allo PB	iv
孙等。[ 41 ]	2017年	随机对照试验	63	1–6	Allo CB	iv

缩写：CB-MSC=脐带血来源的间充质基质细胞；BM-MSC=骨髓来源的间充质基质细胞；BM-MNC=骨髓单个核细胞；NPC=神经祖细胞；CB=脐带血；PBMNC=外周血单核细胞；iv=静脉内给药；

我们区分更多和更少侵入性的干细胞给药方法。最常见的是静脉注射和腰穿。立体定向颅脑手术的方法也有，但由于侵入性高，使用频率较低，副作用比较严重，如损伤侧脑室血管，可导致脑损伤，从而抵消干细胞的治疗效果。

由于血脑屏障，干细胞的静脉内给药效果有限；因此只有一小部分干细胞可以进入脑实质。因此，大脑中外源性干细胞的再生和分化效率较低。当通过腰椎穿刺给药时，治疗剂可以通过脑脊液循环到达大脑。还已知干细胞通过鼻内途径应用，其中施用的细胞绕过血脑屏障并通过体感板和嗅觉神经之间的核周空间进入大脑。

研究表明，干细胞治疗对患有CP的儿童有效，但效果并不显着。具有第一级或第二级GMFCS的儿童似乎无法从SC输注中受益。然而，根据GMFCS和GMFM-88/66，患有严重CP的儿童的粗大运动技能确实有所改善。

SC输液的剂量从4×106到6×108不等。SCs主要通过静脉给药。

2012年的研究进行了 8–10×106的注入将200ul生理盐水中的NPCs注入侧脑室，在接受治疗后的头几个月引起了重大改善。改善逐渐放缓；患者未达到消退。这一观察给出了定期重复多次移植的想法。参加2018年研究的3至18岁的患者接受了四次输液。根据他们的GMFM-88和综合功能评估，在持续24个月的随访期间，他们的粗大运动和认知技能显着高于对照组，尽管对照组和研究组都在不断康复。

2019年的一项研究表明，较高的剂量与改善的运动结果相关 。语言改善尚未观察到，但这可能是由于治疗是在儿童语言发展的关键阶段之后实施的。语言困难通常包括asophia、anarthria和发育迟缓。

在2020年试验中接受四次hUC-MSC输注的儿童接受了为期12个月的随访，结果显示CFA、GMFM和日常生活活动-ADL有显著改善。此外，移植后它们的IL-1α、IL-6和TNF-β降低，这支持了SCs具有抗炎能力的说法。移植后六个月出现峰值改善。这项研究还使用了一种不寻常的方法来监测该组的改善情况，因为他们测量了大脑中的代谢活动。5名患者中有3名氟的标准摄取量增加。这表明基于区域葡萄糖代谢的脑代谢活动有所恢复。根据17名患者的病例系列，SC治疗在73%的病例中被证明有效。

实施这种治疗时担心的主要原因是担心SCs会在未来引起肿瘤。这些细胞具有诱导血管生成的能力，这在考虑可能的肿瘤发生时也是一个红灯。然而，没有一篇被引用的论文提到过这种不良事件的发生。

干细胞治疗小儿脑瘫不利影响有哪些

除了给定方法的有效性之外，科学家们一直在寻找的是它的副作用。在所进行的研究中，确实发生了副作用，但大多数副作用是轻微和短暂的，必要时进行对症治疗。

通常，副作用与干细胞的给药方式有关，例如注射部位疼痛和发红、背痛和颈部僵硬（尤其是腰椎穿刺后）。最常见的副作用包括发烧、恶心、呕吐、上呼吸道感染和腹泻。

最严重的副作用是喉喘鸣和舌头肿胀，以及癫痫发作（然而，这些患者在干细胞治疗之前已经经历过癫痫发作）。特别有趣的是，患有难治性癫痫或耐药性癫痫的患者在接受干细胞治疗脑性瘫痪后，对癫痫发作的易感性比以前降低了。这一有趣的线索将促使研究人员和临床医生进一步探索干细胞疗法在治疗癫痫中的应用。

结论

可以肯定的是，在接下来的几年里，我们将见证干细胞在治疗脑瘫和自闭症谱系障碍等神经发育疾病领域的影响力逐渐扩大。可以肯定地说，干细胞疗法是一种很有前途的新型治疗工具，基于其卓越的再生能力和免疫调节作用，具有潜在的治疗靶点。由于临床研究中有关给药途径、细胞来源和使用剂量的众多差异，目前很难形成明确的实践共识，以最大限度地提高治疗效果，同时限制副作用。可能最有趣和最重要的方面之一是干细胞疗法在自闭症和小儿脑瘫中的长期安全性和有效性。

参考资料：

Paprocka, J.; Kaminiów, K.; Kozak, S.; Sztuba, K.; Emich-Widera, E. Stem Cell Therapies for Cerebral Palsy and Autism Spectrum Disorder—A Systematic Review. Brain Sci. 2021, 11, 1606. https://doi.org/10.3390/brainsci11121606

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