干细胞治疗慢性肾病：一项评估安全性和临床可行性的I期研究

慢性肾脏病 (CKD) 是一种全球性上升的非传染性疾病，估计全球发病率为11%–13%，并且其进展性很重要，最终导致终末期肾病 (ESKD)。由于肾脏在电解质平衡、血压控制、矿物质代谢和造血等多种身体稳态机制中发挥重要的局部作用，因此从早期到晚期CKD的整个疾病谱与显着的发病率和死亡率相关。

在ESKD患者中开始肾脏替代治疗和/或移植进一步给医疗保健系统带来了巨大的负担。这追求新的治疗干预的想法，以延缓CKD进展为ESRD。近年来研究发现干细胞疗法是广泛研究治疗慢性肾病的新疗法之一。

干细胞移植技术在慢性肾病的临床应用价值

慢性肾病的特征在于肾修复和部分或全部肾单位再生中的肾再生能力降低。

近年来，多能间充质干细胞（MSCs）因其在组织再生和修复中的新作用而引起了人们对干细胞的治疗的极大兴趣。包括糖尿病肾病和同种异体肾病在内的各种CKD模型揭示了MSCs保持肾脏结构和改善肾功能的能力。在MSCs中，脂肪组织来源的干细胞 (ADSCs) 比骨髓来源的MSCs (BDMSCs) 具有更好的抗炎和免疫调节作用。

此外，ADSCs比BDMCs更可行、产量更高且免疫原性更低。临床研究发现在动物肾血管疾病中肾内给予ADSCs可改善肾功能。此外，其他研究也证明，肾内MSC输送和血运重建改善了缺氧、炎症、氧化应激和随后的肾纤维化。相反，ADSCs已被证明可以降低缺血再灌注损伤 (IRI) 的严重程度，并通过抑制氧化应激和炎症来预防肾纤维化。

尽管一些研究结果证实了MSC在这些CKD临床前模型中的有益作用，但CKD模型、细胞类型和剂量、给药途径和不同肾脏结果参数的多样性导致难以判断和在临床环境中进一步使用。很少有关于ADSC的安全性、剂量和治疗潜力的临床试验，特别是在不同的CKD患者中。

2022年4月份，《Wiley Online Library》威利在线图书馆发表一篇关于干细胞治疗慢性肾病的临床研究报告，同种异体脂肪组织衍生干细胞ELIXCYTE®治疗慢性肾病：一项评估安全性和临床可行性的I期研究。该I期试验表明，单剂量静脉注射间充质干细胞在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性，其初步疗效值得未来研究。

在这项I期临床试验中，我们使用了ELIXCYTE®，一种由低、中、高剂量的同种异体人体脂肪组织衍生干细胞 (ADSCs) 组成的研究产品，以评估具有各种潜在病因的CKD患者的安全性和副作用。

方法：这项于2018年4月至2019年10月在台北医科大学-双和医院进行的单中心、剂量递增、开放标签的I期临床试验共招募了12名成年CKD患者；每位受试者在参与研究前均签署知情同意书。该研究在clinicaltrail.gov (NCT02933827) 上注册，并得到台北医科大学-联合机构审查委员会(N201710032) 的批准，符合赫尔辛基宣言的原则。

估计肾小球滤过率 (eGFR) 为15–44ml/min/1.73m2的12名符合条件的CKD患者接受一剂静脉内异基因ADSC (ELIXCYTE® )，分为3组：3个低剂量（6.4×107个细胞）共8毫升），3中剂量（19.2×107细胞共24毫升）和高剂量（32.0×107细胞共40毫升）ELIXCYTE®并在48周后进行评估。

主要检测指标：是不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 发生率方面的安全性概况。

不良事件：高剂量组的两名受试者在输注后共经历了2次与治疗相关的AE，即1级言语缓慢和1级呼吸迟缓。中等剂量组中的一名受试者经历了不太可能与治疗相关的SAE，即2级蛋白尿。在这项研究中没有报告致命的AE。

干细胞移植治疗慢性肾病后肾小球滤过率的变化

至于初步疗效数据，评估了估计肾小球滤过率从基线到第24周访视的变化。图2A显示了所有接受治疗的受试者在48周内与基线相比的eGFR变化。在第24周观察到12名受试者中有7名 (58%) 和第48周时12名受试者中有6名 (50%) 的eGFR增加。第24周eGFR 增加的百分比超过20%基线eGFR≥30ml/min/1.73m2的受试者（图2C）。相反，只有2名基线eGFR<30ml/min/1.73m2的受试者在24周时获得了超过20的eGFR（图2B）。然而，在所有受试者中都没有注意到蛋白尿的显著减少。

讨论：我们描述了ELIXCYTE®的I期临床试验，ELIXCYTE是一种同种异体人类脂肪组织衍生干细胞 (ADSCs)，用于改善慢性肾病 (CKD) 患者的肾脏存活率。研究对象估计肾小球滤过率 (eGFR) 为 15–44 ml/min/1.73m2，通过肾脏疾病饮食修改评估。CKD的根本原因因人而异，一般可分为5种慢性间质性肾炎（CIN）、3种糖尿病和4种高血压肾硬化。所有患者在参加研究之前和期间都服用了常规药物，包括肾素-血管紧张素阻滞剂。

总的来说，我们所有的CKD患者对ELIXCYTE®的三种剂量方案耐受性良好。高剂量观察到1次剂量限制性毒性（DLT），受试者在给药后立即出现1级语速缓慢，第二天及之后情况均得到解决。

在这项研究中，ELIXCYTE的单剂量静脉输注剂量范围为6.4×107至32.0×107ADSC细胞在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性。然而，三个剂量组之间eGFR变化的初步观察没有差异。

在第24周时，12名受试者中有7名 (58%) 和第48周时12名受试者中有6名 (50%) 观察到eGFR增加。此外，在一周后，在几名受试者中观察到eGFR以某种方式稳定或下降。

因此，在未来的试验中可以考虑是否需要第二次加强剂量的治疗。在动物研究中，与单次给药相比，每周给药MSC可显著改善残肾功能。总而言之，给药剂量和频率可能是决定CKD患者ADSC治疗期间肾功能改善的关键因素。

结论

临床案例证明了同种异体脂肪间充质干细胞治疗慢性肾病患者中的安全性和可行性。慢性肾病的潜在病因和分期、脂肪间充质干细胞的剂量和频率以及合并症是否会影响脂肪间充质干细胞在这些患者中的疗效，仍有待未来更大规模的临床试验考虑。

参考资料：Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE^® in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility

Cai-Mei Zheng, I-Jen Chiu, Yu-Wei Chen, Yung-Ho Hsu, Lie-Yee Hung, Mei-Yi Wu, Yuh-Feng Lin, Chia-Te Liao, Yi-Pei Hung, Chia-Chu Tsai, Yih-Giun Cherng, Mai-Szu Wu

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