近年来，现代医学的进步使寿命迅速增加，因此，免疫系统成为与年龄相关的疾病的主要驱动因素。免疫再生疗法通过重新启动宿主的原发淋巴组织或直接通过生物材料或人造组织重建免疫系统，为治疗与年龄相关的疾病提供了令人兴奋的策略。

利用干细胞重建和重启免疫力！干细胞与免疫细胞如何重建免疫系统？

最近，加拿大不列颠哥伦比亚大学生物医学工程学院的科学人员在期刊杂志《Cell Press》上发表了一篇关于“利用干细胞重建和重启免疫力”的综述^[1]。

在这篇综述中我们确定了有关这些疗法的安全性和可行性的重要未解问题。此外，我们着重阐述了什么是免疫系统衰老，导致免疫衰老的原因，及重启和重建免疫系统的方法有哪些，干细胞与免疫细胞是如何发挥作用重建和重启免疫力？

01重建和重启衰老过程中免疫力的动机

在过去的一个世纪里，现代医学的进步使寿命迅速增加，使我们的身体远远超出了自然选择压力的界限。随着人口结构的变化，很明显，我们的免疫系统在组织之间循环并整合身体系统，是衰老过程中的薄弱环节。

免疫系统越来越多地被认为是与年龄相关的疾病的驱动因素，包括自身免疫性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、感染风险增加和癌症。这种现象被称为免疫衰老，由Roy Walford于1964年首次定义，描述了先天和适应性免疫随着年龄增长而下降、重塑和功能障碍。

在老龄化社会中，老年人免疫功能的增强将改善健康寿命并大大减轻不断增加的医疗负担，基于干细胞的细胞和组织治疗方法可以抵消免疫衰老和与年龄相关的免疫功能障碍，已获得广泛关注。

目前重建和重启免疫衰老的方法主要分为两种：

• 第一种侧重于恢复原发淋巴组织，即骨髓和胸腺；
• 另一种侧重于通过提供人工环境来生成T细胞或注射体外衍生的免疫细胞来直接重建免疫区。

基于组织的胸腺再生技术包括刺激宿主胸腺组织的扩增、注射基于水凝胶的支架以支持T细胞生成、移植血液干细胞或祖细胞T细胞以及移植多能干细胞 (PSC) 衍生的胸腺组织。或者，直接体外生成免疫细胞使用新兴的工程化胸腺环境技术来产生成熟的T细胞，以直接补充外周免疫区。

02什么是免疫系统衰老？导致免疫衰老的原因？

免疫衰老（Immunosenescence）是指随着年龄的增长，免疫系统发生的与年龄相关的结构和功能改变，这些改变导致机体对感染的抵抗力下降、疫苗接种效果变差、以及对年龄相关疾病的易感性增加。免疫衰老涉及多个方面，包括：

1. 胸腺退化：随着年龄的增长，胸腺逐渐萎缩，导致初始T细胞的生成减少，而记忆T细胞的比例增加。

2. 初始/记忆细胞比例失衡：免疫衰老过程中，初始T细胞数量减少，而记忆T细胞蓄积，导致T细胞受体多态性减少。

3. 代谢失调：免疫衰老伴随着代谢的变化，包括增加的糖酵解、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）的增加。

4. 表观遗传改变：免疫衰老涉及基因表达的表观遗传调控变化，影响免疫细胞的功能和命运。

5. 慢性炎症状态（Inflammaging）：免疫衰老伴随着慢性低度炎症状态，表现为血液中促炎标志物的高水平表达。

6. 细胞衰老：免疫衰老过程中，衰老细胞的积累是与衰老相关的关键病理特征之一，这些细胞表现出衰老相关的分泌表型（SASP），分泌多种促炎因子。

7. 免疫监视功能受损：免疫衰老导致免疫监视功能下降，加速衰老细胞的积累，进一步促进衰老进程。

8. 基因组不稳定性：免疫衰老伴随着基因组的不稳定性增加，影响免疫细胞的稳定性和功能。

免疫衰老是一个复杂的过程，涉及多种细胞和分子机制，它不仅是机体衰老的必然结果，也是导致机体衰老的重要原因。了解免疫衰老的机制对于开发有效的治疗策略，以改善老年人的免疫力和健康寿命具有重要意义。

为什么说免疫系统老化是一种动态的渐进现象？

目前还不清楚是哪些特定的分子或细胞事件引发了免疫系统的衰退，并触发了机体衰老的连锁反应。与年龄相关的免疫力下降部分是由全身性促炎症标志物的增加（称为 “炎症老化”）催化的，随后通过产生Tregs和过敏性T细胞，免疫抑制活性也随之增加。与年龄相关的免疫抑制活动会导致与年龄相关的疾病，包括疫苗接种效果不佳、感染风险增加和恶性肿瘤。

与年龄相关的适应性免疫缺陷也在免疫功能障碍驱动的疾病中发挥着重要作用。在这里，我们重点关注与年龄相关的T细胞免疫缺陷，它是免疫功能障碍的早期驱动因素。

正如最近对老年胸腺切除术患者的回顾性研究所证明的那样。胸腺退化在青春期、怀孕或感染等压力时期也会加速，临床研究表明这与生物年龄的增长有关。总之，胸腺退化明显早于中年人出现的代谢和炎症与年龄相关的变化，并且是与年龄相关的免疫功能障碍的早期驱动因素（图2C）。

以下是一些关键点：

胸腺退化与T细胞生成减少：胸腺退化是一个与年龄相关的过程，导致胸腺组织逐渐转变为脂肪组织，从而减少T细胞的生成。在健康的胸腺中，造血干细胞（HSC）从骨髓归巢到成熟的T细胞，这些T细胞经过精心选择以去除自身反应性细胞（图1）。

胸腺退化对免疫功能的影响：胸腺退化导致外周T细胞区室的重大变化，包括幼稚T细胞生成显著减少，以及释放到外周的幼稚T细胞亚群比例的改变（图2A和2B）。研究表明，这种现象在发育早期就已出现，胸腺细胞数量和大小以及间充质细胞的脂肪生成活性均下降。

胸腺活性的下降速度：一岁以后，胸腺活性以每年2%-3%的速度下降，直到中年，胸腺退化速度减慢到每年1%，导致50-65岁人群的活性显著降低。

胸腺退化与疾病风险：胸腺退化与生物年龄的增长有关，且在青春期、怀孕或感染等压力时期也会加速。研究表明，接受胸腺切除术的患者死于传染病、癌症等各种原因的可能性是其他患者的3倍，他们患癌症的风险是保留胸腺的人的两倍，且癌症的侵袭性更强。

胸腺退化与T细胞多样性：胸腺切除患者的血浆中含有更多引发炎症的分子，说明患者可能患上了自身免疫性疾病。缺乏T细胞多样性可能会使人更容易感染传染病，尤其是感染SARS-CoV-2等病原体，这些病原体是他们小时候从未遇到过的。

胸腺退化与免疫衰老：胸腺退化明显早于中年人出现的代谢和炎症与年龄相关的变化，并且是与年龄相关的免疫功能障碍的早期驱动因素（图2C)。

这些信息提供了关于胸腺退化如何影响T细胞免疫和免疫功能障碍的详细解释，强调了胸腺退化在免疫衰老和相关疾病中的重要性。

03重启和重建免疫力的干预策略

目前，临床前开发中的干预性免疫再生策略有两种流派：一种侧重于再生老化的免疫器官，以重新启动患者的免疫系统；另一种侧重于通过人工补充细胞、微环境或组织直接重建免疫区（图3）。

重启免疫系统的技术

重启免疫系统的策略侧重于开发药物和精准医疗技术，以使原生免疫系统恢复到高效、健康的状态。通过细胞移植重启免疫系统有着悠久的历史，这源于异体共生实验的见解和骨髓干细胞移植的成功，以及最近对嵌合抗原受体 (CAR) -T细胞疗法的研究。

目前的策略包括HSC或祖细胞T (pro-T) 移植，分别恢复骨髓和胸腺的增殖能力，以及针对骨髓和胸腺中祖细胞再生能力的药物策略（表1）。

重建免疫系统的技术

重建免疫系统的策略侧重于人工重建免疫组织的技术，要么通过创造体内免疫系统生成的人工生态位，要么通过将体外衍生的免疫组织直接注射到患者体内（表2）。

04干细胞与免疫细胞如何重建免疫系统

干细胞与免疫细胞在重建免疫系统中的作用和机制是多方面的，以下是一些关键点：

• 异基因造血干细胞移植后的免疫重建：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗恶性血液病的有效手段，成功的免疫重建是移植成功的关键因素之一。移植后，不同类型免疫细胞（如先天免疫系统细胞和获得性免疫系统细胞）的重建速度不同，通常先天免疫系统细胞重建速度较快。
• 干细胞的免疫调节作用：干细胞，特别是间充质干细胞（MSC），具有免疫调节作用，能够维持机体正常的先天免疫应答和免疫调节功能，同时抑制过度的炎性反应，保护正常组织免受免疫系统的攻击。
• 清除衰老细胞和防癌抗癌：免疫细胞可以清除衰老细胞，修复损伤细胞，促进气血循环，活化肌肤，使皮肤恢复弹性，减少皮肤皱纹和黑色素沉着，使机体恢复年轻状态。同时，免疫细胞可以清除体内病变细胞，防止癌症的发生。
• 干细胞与免疫细胞的协同作用：干细胞和免疫细胞的合作不仅限于特定的损伤修复，它们在日常生活中也保持着紧密的互动。免疫细胞还能在一定程度上塑造干细胞的记忆功能，使其在经历过损伤后能够“记住”这些经历，从而在未来的类似情况下更高效地进行修复。
• 促进干细胞与免疫细胞的合作：在日常生活中，可以通过健康饮食、适度锻炼和良好睡眠来促进干细胞和免疫细胞的健康合作，实现抗衰老和促进健康长寿的目标。
• 免疫重建的影响因素：移植后感染的发生率及相关死亡率很高，快速的免疫重建可以有效地规避移植后风险。了解各种免疫系统细胞在移植后重建的特点及其影响因素，对指导临床诊治工作具有重要意义。
• 干细胞移植和免疫细胞：在异基因造血干细胞移植中，NK细胞是一个重要的研究领域，它涉及到移植后免疫细胞的成熟和功能。
• 干细胞移植后的免疫细胞重建：移植后，淋巴细胞和髓细胞的重建是一个复杂的过程，涉及到多种细胞亚群和免疫调节机制。

综上所述，干细胞和免疫细胞在重建免疫系统中发挥着关键作用，它们通过多种机制相互作用，共同维持和恢复机体的免疫功能。

05下一步和未来展望

鉴于干细胞治疗在使免疫细胞年轻化方面已经取得了令人难以置信的进展，重新审视我们的人工操作对患者的适用性、时机、剂量和控制等问题已变得势在必行。

我们如何解释已知的免疫反应差异–不仅是年龄差异，还有性别、种族和环境压力差异？我们目前缺乏哪些药物测试平台来实证回答这些问题？在此，我们将讨论新兴技术通过体外和计算机建模解决这些问题的潜力（图5）。

总结：干细胞和免疫细胞在重启免疫力方面发挥着重要作用，干细胞通过其免疫调节特性调节包括抗原提呈细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等重要免疫细胞的免疫功能，通过其分化功能分化为各种免疫细胞，增强机体的免疫力，重建紊乱的免疫系统。

综上所述，干细胞和免疫细胞通过多种机制相互作用，共同维持和恢复机体的免疫功能，对于重启免疫力具有重要作用。

参考资料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00093-6

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