前言：渐冻症，是一种严重的神经退行性疾病，主要影响大脑和脊髓中的运动神经元。尽管目前尚无治愈方法，但干细胞疗法作为一种新兴的治疗手段，在过去几年中取得了显著进展。2024年，随着多项关键性临床试验的完成以及新的治疗方法的开发，干细胞治疗渐冻症的研究进入了一个崭新的阶段。

渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），是一种持续进展性的神经退行性疾病。它主要影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致患者失去对肌肉的控制，出现肌无力、肌萎缩等症状，最终导致瘫痪。由于患者身体逐渐失去活动能力，就像被逐渐冻住一样，因此俗称“渐冻人”。

• 详情请浏览：肌萎缩侧索硬化症体征和症状是什么？及其治疗方法

令人痛心的是，由于这种疾病尚无有效药物，大约80%的患者会在发病后5年内死亡。近年来，干细胞因其再生和修复能力，通过移植健康的干细胞，可以替代受损或死亡的运动神经元，并提供必要的神经营养支持，从而延缓疾病进程，改善患者的生活质量，为渐冻症患者带来了新的希望。以下是2024年干细胞治疗渐冻症的最新研究进展：

2024年干细胞治疗渐冻症最新研究进展，距离治愈更近一步？

2024年3月26日，西湖大学生命科学学院牵头在《Cell Reports》在线发表了题为《神经肌肉类器官模拟 C9orf72肌萎缩侧索硬化症中的脊髓神经肌肉病理》的研究成果。^[1]

该研究报道了一种利用患者诱导多能干细胞（iPSCs）构建神经肌肉类器官（NMOs）的方法，用于研究渐冻症（ALS）的体外疾病模型。

• 研究团队使用C9orf72突变的ALS患者的iPSCs，成功地诱导出NMOs。这些NMOs模拟了包括骨骼肌收缩障碍，神经肌肉接头退化和蛋白异常堆积等疾病相关的病理特征。同时，研究团队还展示了这种类器官模型对测试渐冻症治疗药物的功效。
• 研究团队话建立了一种能够模拟渐冻症患者躯干脊髓神经系统及外周骨骼肌病变的类器官模型。研究人员相信该模型能够用于未来渐冻症或者其他神经肌肉接头类疾病的药物测试及相关分子机制的研究。

2024年5月12日，马什哈德医科大学医学院免疫学研究中心在国际期刊《Diseases》上发表了一篇关于《通过研究患者特异性免疫学和生化生物标志物来评估渐冻症患者重复间充质干细胞移植的安全性和有效性》的临床研究成果。^[2]

本研究设计为一项开放标签、单组队列回顾性研究，以评估15名确诊为渐冻症的患者中自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 重复输注的潜在诊断生物标志物，剂量为1×10⁶每隔一个月。

• 与实验开始时（19.46±0.41）相比，第1个月患者脑脊液中该细胞因子的含量（20.29 ± 0.68）保持统计上没有变化。（图1A）
• 在免疫生物标志物的情况下，与移植后第0个月的水平相比，脑脊液中的肿瘤坏死因子-α水平在移植后第3 个月显着下降。（图1B）
• 血清水平在细胞移植后患者的三个月随访期内保持稳定。
• 移植后第三个月，随访期间脑脊液中胶质细胞衍生的神经营养因子水平的含量与初始含量相比略有增加。（图1F）

综上所述，根据这项回顾性队列研究，在三个月的随访期后，重复接受干细胞移植的渐冻症患者脑脊液中的TNF-α水平显著下降。此外，神经丝轻链和胶质细胞衍生的神经营养因子的浓度保持稳定。特定生化标志物也发生了有利的变化。

总而言之，细胞治疗后患者状况的总体改善可能是本研究的一个有希望的结果。需要进行更多研究，包括参与者人数更多、随访期更长的研究，以充分证实我们的策略在减缓疾病发展方面的有利长期效果。

2024年5月28日，美国Capitis研究所在行业期刊《神经退行性疾病管理》上发表了一篇关于《骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡输注治疗肌萎缩侧索硬化症》的临床研究成果。^[3]

本次研究总共纳入了10名渐冻症患者接受两次10毫升人类骨髓干细胞来源的细胞外囊泡静脉输注，每次间隔1个月，并在3个月内进行评估。

这项前瞻性研究的目的是探索在研究开始时以及1个月后再次通过静脉输注提供晚期hBM-MSC EV制剂在治疗渐冻症方面的安全性和潜在疗效。

• 研究结果表明，没有报告不良事件或严重不良事件，表明该研究产品对渐冻症患者可能是安全的。
• 在为期3个月的研究中，三名患者的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 评分没有下降，代表干细胞疗法具有稳定渐冻症患者病情的潜在作用。

2024年9月26日，日本Hitonowa医疗在国际期刊《Biomedicines》上发表了一篇关于《SHED-CM：人类脱落乳牙干细胞培养基在肌萎缩侧索硬化症治疗中的安全性和有效性：一项回顾性队列分析》的临床研究成果。^[4]

本次研究纳入了在2022年1月1日至2023年11月30日期间在单一机构接受治疗的24名渐冻症患者。

效果评估

• 图2展示了初始及第四次、第八次、第十二次给药后的ALSFRS – R评分变化，参与者按性别分入评分提高、不变、恶化三组，女性改善程度大于男性。
• 计算评估了每次给药后评分的平均变化率（图3），第四次给药平均评分变化为0.0分（标准误差0.32），第八次为-0.21（标准误差0.81），第十二次为-1.77（标准误差1.35），对患者个体数据详细分析发现有评分不变和提高的病例。
• 在部分指标上，如肌肉力量和生活质量的改善方面，接受SHED-CM治疗的患者表现出显著的优势。

不良反应：在总共314次输注过程中，有10名患者（约3%）出现不良事件。未观察到严重过敏反应，包括延迟反应。不良事件较轻微，包括发烧、头痛、腹泻、皮疹、瘙痒和D-二聚体水平升高。（图4）

综上所述，本研究结果显示，SHED-CM的给药可能为渐冻症的治疗带来新的希望。渐冻症通常被认为是一种渐进且不可逆的疾病。然而，在这项研究中，一些病例的症状有所改善，这是一个令人鼓舞的初步发现。未来，我们希望通过积累更多数据并确定SHED-CM中存在的细胞因子，为渐冻症患者提供更有效的治疗方法。

2024年10月26日，日本京都大学iPS细胞研究与应用中心牵头在期刊《英国医学杂志公开赛》上发表了一篇关于《使用真实世界数据对博舒替尼治疗肌萎缩侧索硬化症进行2期研究的方案：基于诱导性多能干细胞的肌萎缩侧索硬化症药物再利用 (iDReAM) 研究》的研究方案。^[5]

本次研究是基于之前的一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究的后续研究。

基于诱导多能细胞的药物再利用已确定Src/c-Abl抑制剂博舒替尼是渐冻症分子靶向治疗的候选药物。1期研究也已经证实了博舒替尼在渐冻症患者12周治疗中的安全性和耐受性。

本次Ⅱ期研究的主要目标是：

1. 通过回顾性分析真实世界数据，评估博舒替尼在实际临床实践中的安全性和耐受性。
2. 探讨博舒替尼是否能够减缓ALS患者的疾病进展速度
3. 为未来设计更大规模的随机对照试验提供参考。

本研究将招募25名渐冻症患者，试验注册号：jRCT2051220002

干细胞治疗渐冻症的作用机制

1. 细胞替代：干细胞具有分化为多种类型细胞的能力，包括神经元和支持性的星形胶质细胞。在ALS中，运动神经元的损失是主要特征之一。通过移植干细胞，可以潜在地补充丢失或功能受损的运动神经元，恢复神经回路的功能。
2. 营养因子递送：干细胞能够分泌多种神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)等，这些因子对于支持神经元存活和促进其再生至关重要。
3. 免疫调节：渐冻症发病过程中存在显著的炎症反应，这与疾病进展密切相关。间充质干细胞(MSCs)表现出强大的免疫调节能力，能够减少促炎细胞因子的产生，抑制T细胞活化，并增加抗炎细胞因子的水平，从而减轻炎症反应对神经系统的损害。
4. 改善微环境：干细胞移植后可通过旁分泌效应释放各种生物活性分子，如生长因子、细胞因子及外泌体，这些物质能够改善局部组织的微环境，促进血管生成，降低氧化应激，提高抗氧化防御能力，从而为受损神经元提供更好的生存条件。
5. 归巢性：干细胞具备一定的归巢特性，即能够主动迁移到损伤区域并定植于那里。这一特性使得干细胞可以直接作用于病变部位，更有效地发挥其治疗作用。

结论

2024年干细胞治疗渐冻症的研究取得了诸多进展，无论是在干细胞类型的优化、治疗机制的深入理解，还是在临床研究方面都有新的突破。

然而，要将干细胞治疗真正转化为渐冻症的有效治疗方法，仍然需要更多的研究、更大规模的临床试验以及更深入的跨学科合作。但不可否认的是，这些进展为渐冻症患者带来了新的希望之光。

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参考资料：

[1]Neuromuscular organoids model spinal neuromuscular pathologies in C9orf72 amyotrophic lateral sclerosisGao, Chong et al.Cell Reports, Volume 43, Issue 3, 113892

[2]Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

[3]Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

[4]Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193.https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

[5]Imamura K, Izumi Y, Egawa N, et al Protocol for a phase 2 study of bosutinib for amyotrophic lateral sclerosis using real-world data: induced pluripotent stem cell-based drug repurposing for amyotrophic lateral sclerosis medicine (iDReAM) study BMJ Open 2024;14:e082142. doi: 10.1136/bmjopen-2023-082142

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