前言：脊髓损伤是一种破坏性极强且难以治愈的神经系统疾病，目前传统治疗方法虽然在一定程度上能够缓解症状并改善生活质量，但对于恢复受损神经功能的效果有限。随着再生医学领域的快速发展，特别是干细胞技术的进步，为脊髓损伤的治疗开辟了新的途径。本文将综述2024年干细胞治疗脊髓损伤领域的最新研究成果。

脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统创伤，常常导致患者运动、感觉功能丧失以及自主神经功能障碍，给患者的生活质量带来极大的负面影响，同时也给社会和家庭带来沉重的负担。多见于车祸，跌倒和坠下，运动创伤、挤压伤和枪伤。

• 详情请浏览：脊髓损伤的症状和原因是什么？及其治疗方法

目前，临床上治疗脊髓损伤的主要方式包括药物（如大剂量类固醇激素冲击）、手术、物理及康复训练等。

但脊髓损伤后神经的自我修复能力有限，依靠药物和外科手术的传统治疗方式多局限在病症的缓解，疗效难以令人满意，无法从根本上解决问题。

因此科研人员将目光投向具有自我更新能力和多向分化潜能的干细胞。希望通过干细胞分化为神经元和胶质细胞，利用这一特性，研究人员试图通过移植干细胞来替代或修复受损的脊髓组织，从而促进神经功能的恢复，为脊髓损伤患者带来了新的希望。以下是2024年干细胞治疗脊髓损伤的最新研究进展：

2024年干细胞治疗脊髓损伤最新研究进展：迈向治愈的坚实一步

2024年1月25日，沙希德贝赫什提医科大学在国际知名期刊《柳叶刀》上发表了一篇关于《间充质干细胞和雪旺细胞联合治疗脊髓损伤：一项为期9年的队列研》的临床研究成果，证明了干细胞治疗脊髓损伤的长期疗效。^[1]

本次研究在2013年8月至2022年9月这9年时间里共有106名完全性脊髓损伤患者接受了研究干预，并在本研究中进行了随访。

• 在研究期间未发现与研究干预相关的不良事件。
• 12个月后，患者的ASIA（运动、轻触和针刺）评分、SCIM-III总分和子量表（自我护理、呼吸和括约肌管理以及活动能力）评分以及WHOQOL-BREF总分和领域评分均有显著改善。
• 此外，所有亚组（包括颈椎、胸腰椎、亚急性和慢性SCI）均发现上述所有结果均有显著改善。
• 根据多元回归分析，ASIA运动评分的改善与损伤程度显著相关。同样，SCIM-III总分和活动能力评分的改善与损伤后接受治疗的时间显著相关。越早治疗，痊愈的几率越大。

综上所述，使用自体间充质干细胞和雪旺细胞的联合细胞疗法可显著改善神经系统和功能结果以及患者的生活质量。未来的研究可以评估将这种方法与其他方式相结合的额外效果，或比较它们的疗效。

2024年4月1日，梅奥医学中心的研究人员在 《Nature》子刊上发表的论文证实，鞘内注射自体培养扩增的脂肪组织来源的间充质干细胞可用于治疗创伤性脊髓损伤。^[2]

本次研究展示了CELLTOP试验对所有10名入组患者和随访96周的结果。该研究的主要结果是安全性，以不良事件的性质和频率来衡量。次要结果包括感觉和运动评分、影像、脑脊液标志物和体感诱发电位的变化。

• 方案的制造和给药对所有患者均成功。
• 最常见的报告不良事件是头痛和肌肉骨骼疼痛，发生在8名患者中。未观察到严重不良反应。
• 在最后的随访中，10名患者中有7名的AIS等级自注射时起有所改善。（图2）
• 此外，7名患者至少在一个水平上表现出运动和感觉功能的改善，而2名患者至少在一个水平上的感觉有所改善。（图2）
• 9名有测量结果的患者中有7名在注射脂肪间充质干细胞后血管内皮生长因子水平有所升高。

综上所述，这项I期临床试验 (CELLTOP) 研究了10名创伤性脊髓损伤患者鞘内注射脂肪间充质干细胞的安全性。总体而言，整个研究期间未报告任何严重不良事件。在最后的随访中，十名患者中有七名的AIS等级与注射前相比有所改善。表明脂肪间充质干细胞的采集和管理对于创伤性脊髓损伤患者具有良好的耐受性。

2024年4月10日，约旦大学细胞治疗中心和约旦大学医学院联合在行业期刊《细胞疗法》上发表了一篇关于《骨髓和脐带来源的扩增间充质基质细胞对慢性脊髓损伤患者的安全性和潜在疗效》的I/II期临床研究结果。^[3]

本次研究共有20名脊髓损伤持续时间至少为1年的参与者入选。A组的每个参与者接受病灶周围骨髓间充质干细胞（BMMSC）注射，随后每月接受鞘内BMMSC注射，共注射三次；B组的每个参与者接受每月接受鞘内脐带间充质干细胞（UCMSC）注射，共注射三次。

• 研究结果表明，所使用的两种间充质干细胞都是安全的，且患者耐受性良好。但报告的A组不良事件数量略高于B组。
• 并且患者损伤的感觉和运动方面有显著改善。此外，两组中的几名患者报告肛门控制和/或深肛门压力感觉改善，这与患者的生活质量改善产生了极大的共鸣。（图3）
• 得注意的是，B组中的两名患者恢复了完全膀胱控制，不再需要导尿管。

研究结果表明，在病灶周围注射扩增的自体骨髓间充质干细胞，然后每月鞘内注射骨髓间充质干细胞三次，或每月鞘内注射脐带间充质干细胞三次，对于患有慢性脊髓损伤的患者来说似乎是安全的，并且很有治愈的希望。

2024年8月26日，伊朗德黑兰AJA医科大学医学生物技术研究中心在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于《鞘内注射同种异体人脐带间充质干细胞来源的外泌体对完全性亚急性脊髓损伤的安全性和潜在影响》的Ⅰ期临床试验研究成果。^[4]

本研究为一项单组、开放标签、I期临床试验，随访期为12个月，共招募了9名完全性亚急性脊髓损伤患者。

• 在运动改善方面，根据ASIA运动评分，共有4名患者在研究期间表现出恢复。整个研究人群的平均ASIA运动评分在鞘内注射后6个月和12个月也有所增加，但统计上并不显著。（图4）
• 与基线相比，平均ASIA感觉轻触觉评分在鞘内注射后6个月和12个月均有显著改善。
• 与基线相比，6个月 随访和12个月随访时的平均ASIA感觉针刺评分显著改善。
• 参与者中，如图4所示，患者1、3、5、6和8的变化最为显著 。

• 就功能结果而言，患者在研究期间有显著改善。与基线相比，SCIM III总分在鞘内注射后6个月和12个月随访有显著改善。在参与者中，有6人的SCIM III总分有显著改善。（图4）
• 与SCIM III总分类似，自我护理和呼吸和括约肌管理分量表在研究期间也有显著改善。
• 注射后12个月神经源性肠功能障碍（NBD）也发生了显著变化，尤其是患者2、3、6、7和8。其中，患者 3、7和8的NBD等级分别从重度改善到中度、轻度改善到极轻度、中度改善到极轻度。研究人群的平均NBD评分在鞘内注射后6个月和12个月显著 下降。（图4）

不良反应：观察到的不良反应均与鞘内注射外泌体无关。

这项Ⅰ期临床试验表明，在亚急性脊髓损伤患者中鞘内注射同种异体人脐带间充质干细胞外泌体是安全且可耐受的，没有早期或晚期不良反应。此外，外泌体疗法似乎可能与脊髓损伤不同方面的改善有关，例如能够改善患者的感觉运动功能、功能状态（自我护理以及呼吸和括约肌管理）和神经源性肠功能障碍。

2024年8月28日，华南理工大学附属第二医院发表了一篇关于《干细胞疗法及神经调控技术在脊髓损伤中的研究进展》的研究成果。^[5]

其中提到如何确保干细胞准确地到达损伤部位并发挥最大效能是当前面临的一大挑战。

为此，科研人员开发了一系列创新性的靶向递送方法：

• 比如通过基因工程改造干细胞表面表达特定受体，使其能够响应外界信号而定向移动；
• 或者利用纳米粒子作为载体，实现对干细胞及其分泌物的精确控制。

这些新技术的应用有望显著提升干细胞治疗的效果，从而进一步为脊髓损伤的基础研究和临床转化提供参考。

2024年9月12日，巴西贡萨洛·莫尼兹研究所牵头在行业期刊《基因和细胞治疗》上发表了一篇关于《自体间充质基质细胞移植治疗完全性颈脊髓损伤》的一项初步临床研究成果。^[6]

本次研究纳入了7名患有慢性创伤性颈椎脊髓损伤（>1年）的受试者，这些受试者被归类为美国脊髓损伤协会损伤量表 (AIS) A级。受试者接受两剂自体骨髓衍生间充质基质细胞，第一剂在半椎板切除术后直接注射到病变部位，第二剂在三个月后通过鞘内注射。

• 临床结果表明，神经系统评估显示治疗后病变水平以下的敏感度逐渐改善。
• 移植后0个月和12个月，FIM评分显示有3名患者增加，其他3名患者减少，而5名患者的SCIM评分略有增加。
• 通过使用软刷和von Frey单丝 (98mN) 来识别浅层和深层刺激的皮肤机械敏感性。与治疗前相比，5名受试者对浅层和深层刺激均表现出一定程度的双侧感觉改善。
• 5名受试者在膀胱充盈期间和干细胞移植后出现逼尿肌过度活动；其中两名患者有所改善，术后6个月和12个月尿动力学检查中无OB。

不良反应：该过程耐受性良好，并且未记录与干细胞给药相关的不良事件。没有参与者出现发烧或感染。此外，在随访期间未观察到异位组织形成的迹象。

研究表明，自体间充质基质细胞移植治疗慢性颈椎脊髓损伤移植是安全的，且手术耐受性良好。并且神经学评估显示，治疗后病变水平以下的敏感性有明显改善。与治疗前相比，五名受试者对浅表和深层机械刺激的双侧感觉均有一定程度的改善。但本研究期间未观察到膀胱功能的显著改变。

2024年11月25日，伊朗德黑兰Shahid Beheshti医科大学在国际知名期刊《世界神经外科》上发表了一项Ⅱ期临床试验，证明了间充质干细胞和雪旺细胞联合治疗脊髓损伤后患者的神经源性膀胱功能障碍得到改善！^[7]

P detQmax是指最大尿流率时膀胱逼尿肌压力。Q max是最大尿流率。PVR指的是排尿后残余尿量。P detmax指的是最大逼尿肌压力。

本研究是一项随机Ⅱ期临床试验，共纳入32例完全性脊髓损伤患者。治疗组接受单次鞘内联合注射自体骨髓间充质干细胞和雪旺细胞。对照组未接受其他干预。治疗组和对照组分别有13例和16例获得完整随访。

• 注射后6个月，治疗组的P detQmax、Q max与基线相比显著增加，PVR和P detmax与基线相比显著降低；（图5）
• 膀胱顺应性变化、PVR、P detmax、P detQmax、Q max在6个月后治疗组和对照组之间有显著差异；
  • 治疗6个月后膀胱容量增加；
  • 治疗组有23.1%患者膀胱感觉改善而对照组无，
  • 治疗组3名患无反射型神经源性膀胱患者中有2名（66.7%）6个月后出现逼尿肌活动过度，对照组3名患无反射型NGB患者中未观察到这种变化。（图5）
• 与对照组相比，治疗组每天平均尿失禁发作次数也显著减少。

治疗6个月后，治疗组和对照组的I – QOL总分变化差异显著，且I-QOL问卷的3个领域（回避行为、社会心理影响、社交尴尬）注射后6个月治疗组相比对照组均有明显改善。（图6）

不良反应：本研究观察到的不良事件包括神经性疼痛、疲劳、感觉异常和痉挛。在报告的不良事件中，只有3名患者报告的感觉异常可能与干预有关。

综上所述，自体骨髓间充质干细胞和雪旺细胞联合鞘内注射治疗显著改善了完全性脊髓损伤诱发的神经源性膀胱的尿动力学研究参数、尿失禁率和尿失禁生活质量，并且没有严重不良反应。

干细胞治疗脊髓损伤的作用机制

1. 替代、填充作用：研究发现干细胞可准确移动到脊髓损伤部位，分化为神经元细胞替代受损的神经组织，填充脊髓损伤的囊变区，最终改善损伤局部神经元的功能。
2. 神经营养作用：干细胞可产生多种神经营养因子、细胞黏附分子、神经营养素受体和神经胶质抗原等，这些细胞因子表达上调可促进局部微血管和神经组织的再生与重建，发挥修复作用。
3. 减轻炎症反应：炎症反应是脊髓损伤发生发展过程中的重要环节，抑制炎症反应是治疗脊髓损伤的一个重要机制。干细胞可使体内巨噬细胞由促炎型（M1）向抑炎型（M2）转换，并降低白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α的表达水平，通过保护轴突和髓鞘发挥神经保护作用。
4. 促进轴突再生：干细胞可以分泌具有降解Ⅰ型胶原作用的基质金属蛋白酶1和具有促进血管生长作用的基质金属蛋白酶2，通过降低硫酸软骨素的浓度来促进轴突生长和抑制瘢痕形成，从而重建神经通路。

结论

2024年的诸多研究进展表明，干细胞治疗脊髓损伤一领域正朝着更加成熟的方向快速发展。从基础科学研究到临床转化，每一项突破都为最终解决脊髓损伤这一难题提供了宝贵的线索。

未来，随着更多高质量临床数据的积累和技术手段的不断完善，我们有理由相信干细胞治疗将成为脊髓损伤患者重获新生的重要途径之一。同时，为了确保干细胞疗法的安全性和有效性，还需加强国际合作，推动标准化流程建设，共同促进这一前沿技术的健康发展。

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参考资料：

[1]Akhlaghpasand, Mohammadhosein and Tavanaei, Roozbeh and Hosseinpoor, Maede and Golmohammadi, Maryam and Mohammadi, Ida and Ghaffari Jolfayi, Amir and Hosseinpour, Melika and Oraee-Yazdani, Kave and Zali, Alireza and Oraee-Yazdani, Saeed, Combined Mesenchymal Stem Cell and Schwann Cell Therapy in Spinal Cord Injury: A 9-Year Cohort Study. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4702376 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4702376

[2]Bydon, M., Qu, W., Moinuddin, F.M. et al. Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial. Nat Commun 15, 2201 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46259-y

[3]Abdalla Awidi, Abdulrahman Al Shudifat, Nael El Adwan, Mahmoud Alqudah, Fatima Jamali, Fathy Nazer, Halla Sroji, Hady Ahmad, Nahla Al-Quzaa, Hanan Jafar,Safety and potential efficacy of expanded mesenchymal stromal cells of bone marrow and umbilical cord origins in patients with chronic spinal cord injuries: a phase I/II study,Cytotherapy,Volume 26, Issue 8,2024,Pages 825-831,ISSN 1465-3249,https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2024.03.480.

[4]Akhlaghpasand, M., Tavanaei, R., Hosseinpoor, M. et al. Safety and potential effects of intrathecal injection of allogeneic human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes in complete subacute spinal cord injury: a first-in-human, single-arm, open-label, phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther 15, 264 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03868-0

[5]干细胞疗法及神经调控技术在脊髓损伤中的研究进展-论文-万方医学网

[6]Macêdo CT, de Freitas Souza BS, Villarreal CF, Silva DN, da Silva KN, de Souza CLM, da Silva Paixão D, da Rocha Bezerra M, da Silva Moura Costa AO, Brazão ES, Marins Filho JP, Matos AC, dos Santos RR and Soares MBP (2024) Transplantation of autologous mesenchymal stromal cells in complete cervical spinal cord injury: a pilot study. Front. Med. 11:1451297. doi: 10.3389/fmed.2024.1451297

[7]Mohammadhosein Akhlaghpasand, Roozbeh Tavanaei, Farzad Allameh, Maede Hosseinpoor, Hossein Toreyhi, Maryam Golmohammadi, Atieh Hajarizadeh, Alireza Alikhani, Maryam Hafizi, Maryam Oraee-Yazdani, Alireza Zali, Saeed Oraee-Yazdani,Improvement of Neurogenic Bladder Dysfunction Following Combined Cell Therapy with Mesenchymal Stem Cell and Schwann Cell in Spinal Cord Injury: A Randomized, Open-Label, Phase II Clinical Trial,World Neurosurgery,2024,ISSN 1878-8750,https://doi.org/10.1016/j.wneu.2024.10.131.

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