间充质干细胞治疗糖尿病及并发症的临床应用潜力

糖尿病是一种常见的生活方式疾病，可分为1型糖尿病和2型糖尿病。虽然两者都因缺乏胰岛素作用而导致高血糖症和进一步相关的慢性疾病，但每种类型的病因存在显着差异，因此两者都需要不同的预防措施。正如所观察到的，1型糖尿病是由于身体的自身免疫作用导致胰岛细胞遭到破坏而引起的。另一方面，2型糖尿病是由于靶细胞的胰岛素抵抗或根据生理需要缺乏胰岛素产生引起的。

糖尿病是由于不良的生活方式引起的，不良的生活方式不仅会导致高血糖，而且还会伴随许多临床疾病，包括视网膜病、肾病、肝功能障碍、酮尿和糖尿病足。作为一种由生活方式引起的疾病，治疗糖尿病最常见的方法是减肥、定期运动和严格的健康饮食。

然而，这些生活方式的改变往往不会被患者遵循。因此，临床医生需要求助于药物，例如胰岛素、双胍类、磺酰脲类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、胰淀素、钠-葡萄糖协同转运2 (SGLT-2) 抑制剂、胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 受体激动剂、和二肽基肽酶4 (DPP-4) 抑制剂。在严重的T2DM病例中，患者可能需要接受减肥手术以减轻体重，这有时可能会致命。然而，这些可用的治疗方法实际上并不能治愈患者，也不是疾病的永久解决方案。因此，目前的治疗缺乏预防糖尿病的严谨性。因此，治疗糖尿病的重点已从药剂学转向间充质干细胞治疗。

在过去的几十年中，已经确定了各种干细胞及其来源。在众多可用的干细胞中，研究人员将希望寄托在间充质干细胞 (MSC) 作为一种潜在的治疗剂上。MSC因其低免疫原性、多能性和在人体组织中的相对丰富性而受到研究人员的喜爱。间充质干细胞来源于各种来源，如骨髓 (BM)、脂肪组织 (AT)、脐带血 (CB)、真皮乳头 (DP) 和胎盘 (P)。

由于，间充质干细胞及其独特的免疫调节和多能特性的发现引领的一种新的治疗策略激发了通过从根本上逆转引起疾病的条件来治疗糖尿病的疗法。因此，间充质干细胞因其所表现出的特性而成为治疗糖尿病及其相关疾病的可行细胞疗法选择。

间充质干细胞治疗糖尿病并发症

间充质干细胞可作为糖尿病相关疾病的治疗剂：糖尿病心肌病 (DCM)、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病足和糖尿病伤口。

干细胞治疗糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（DCM）的发生是由于长期高血糖导致心脏的心室功能障碍。DCM的特征在于心肌细胞的肥大和凋亡以及细胞外基质的降解导致胶原沉积增加。基质金属蛋白酶 (MMP) 的功能也急剧增加，这有助于细胞凋亡和胶原蛋白沉积。因此，观察到诸如微循环缺陷、坏死和纤维化等病理征象。

研究表明，间充质干细胞可通过分泌多种生长因子如血管内皮生长因子 (VEGF)、胰岛素样生长因子 (IGF-1) 和肝细胞生长因子 (HGF) 来帮助血管生成和肌生成，因此有助于在血管组织的再生中。

干细胞治疗糖尿病肾病

在糖尿病肾病 (DN) 的情况下，一种肾脏疾病，其中向肾单位提供过量的葡萄糖会导致供应肾小球的血管和毛细血管出现血管病，并将蛋白质释放到尿液中。

在最近的一项研究中，具有诱导DN的NSG小鼠在用MSC治疗时表现出对纤维化的抑制作用。来自MSC的抗纤维化细胞外囊泡的分泌逆转了链脲佐菌素的作用，从而防止了慢性肾损伤的进展。

然而，糖尿病性多发性神经病 (DPN) 是在DM中观察到的最常见和最明显的并发症形式。其症状包括神经元损伤、痛觉过敏、感觉减退和神经供血减少。

干细胞治疗糖尿病视网膜病变

糖尿病引起的另一种并发症是糖尿病视网膜病变 (DR)。由长期DM引起的眼部血管疾病。表现为黄斑水肿形成、血管周细胞减少、基底膜增厚和内皮细胞功能障碍。这会导致视网膜缺血和生长因子过度分泌。

因此，干细胞通过分化为感光细胞、神经元、神经胶质细胞和视网膜色素细胞来促进视网膜组织的再生。在血管损伤的情况下，HSCs促进血管生成。旁分泌因子的释放导致视网膜血视网膜屏障和感光细胞的改善

干细胞治疗糖尿病伤口及糖尿病病足

虽然延迟的伤口愈合和组织坏死是DM的另一个共同特征，但这是由于缺乏生长因子、血管生成因子和胶原基质的不稳定形成。由于TGFB、表皮生长因子 (EGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和角质形成细胞衍生生长因子等因子的功能和产生降低，糖尿病伤口经历了严重的发病机制，例如新血管形成、中性粒细胞包裹的坏死组织病灶。

通过循环移植间充质干细胞可提高胶原蛋白的质量，提高强度和完整性，并产生TGFB、KGF、PDGF和VEGF，从而促进伤口愈合。

使用间充质治疗1型糖尿病的作用机制

1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，会导致年轻人患糖尿病。自身免疫反应是由巨噬细胞和树突状细胞 (DC) 浸润胰岛引发的。研究表明，Th1型CD4T细胞被巨噬细胞分泌的IL-12激活。活化的CD4T细胞分泌IL-2和促炎细胞因子，如TNF-α、IFN-γ 和IL-1β。因此，细胞毒性CD8T细胞在这些因素的影响下被激活 。因此，T细胞介导的胰岛β细胞破坏发生，导致胰岛素产生和分泌不足作为其后果（图1）。

自身免疫逆转和免疫抑制治疗1型糖尿病

除了MSCs的差异潜力之外，这些细胞还表现出有用的免疫调节和免疫抑制特性。已观察到并证实了有希望的结果，其中MSC释放细胞因子如IL-6，抑制单核细胞分化为DC。因此，已显示IL-6的分泌可延缓淋巴细胞和中性粒细胞的凋亡。

研究表明，MSCs促进调节性T细胞 (Treg) 的形成，从而支持β细胞存活。最近的研究已经确定HLA-G5的产生是促进Treg产生的病原体。MSC与T细胞诱导的IL-10的相互作用已被证明可刺激HLA-G5的产生（图2)。除此之外，MSCs阻止B细胞的增殖，从而有效地逆转T1DM中的自身免疫状况（图2）。

MSC分泌介导免疫抑制的可溶性因子。在人类中，由MSC分泌的吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 在被IFN-γ共同刺激时显示出免疫抑制作用。

在小鼠模型中，小鼠MSC产生的一氧化氮起到免疫抑制剂的作用。NO是一种生物活性气体，由IFN-γ、TNF-α、IL-1α或IL-1β激活后产生（图3）。NO影响巨噬细胞和T细胞的功能 。在存在IFN-γ和TNF-α的情况下，MSC产生的前列腺素E2 (PGE2) 会增强。PGE2通过刺激IL-10的产生作用于巨噬细胞，并抑制单核细胞分化为DC（图3）。

协助β胰岛细胞再生

间充质干细胞已表现出通过归巢到受伤部位来修复胰岛β细胞的再生能力。其中各种MSC表达的细胞因子如IL-6、SDF-1、G-CSF 和GM-CSF已显示有助于修复过程。间充质干细胞通过创建由此类细胞因子以及生长因子组成的微环境来促进修复。

改善胰岛素抵抗状况

如上所述，T2DM的特征是缺乏胰岛素产生和胰岛素抵抗。间充质干细胞可以通过IPC的形成以及由于其多能性而协助胰岛β细胞的再生来改善胰岛素的产生。然而，最近的研究表明，MSCs也能够改善胰岛素抵抗。

研究表明，MSCs能够在体外和体内促进M2巨噬细胞极化，因此能够直接影响改善胰岛素抵抗的因素（图4）。

干细胞治疗糖尿病研究领域的临床进展

在治疗2型糖尿病方面，2022年，国内解放军总医院开展的有关间充质干细胞治疗2型糖尿病的2期临床试验结果于近期发表于《Stem Cells Research&Therapy》，结果表明[1]间充质干细胞治疗后患者多项临床指标显著改善，胰岛素用量显著减少，未见明显不良反应。

在治疗1型糖尿病方面，近期发表《Systematic reviews》中的一篇综述，通过荟萃分析系统评价了间充质干细胞和造血干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性和有效性。接受间充质干细胞移植的50名患者中，5名患者获得良好疗效，达到一段时间内不需要注射胰岛素的效果；23名受试者的每日总胰岛素（TDD）降低，这些患者中未观察到不良反应。结果显示干细胞移植与1型糖尿病的改善相关。

结论

间充质干细胞因其易于获取、多能性和独特的免疫原性和免疫调节特性而在基于干细胞的糖尿病治疗领域占据主导地位。间充质干细胞最初用于生产诱导多能干细胞以治疗这两种类型的糖尿病，但过去十年的最新进展使用间充质干细胞能够直接治疗或逆转糖尿病的致病因素。

此外，UC-MSC和P-MSC由于易于获得，在糖尿病研究中越来越受欢迎。然而，大多数治疗措施都处于临床试验阶段，正在等待上市批准。

参考资料：Goenka V, Borkar T, Desai A, Das RK. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in treating both types of diabetes mellitus and associated diseases. J Diabetes Metab Disord. 2020 Oct 17;19(2):1979-1993. doi: 10.1007/s40200-020-00647-5. PMID: 33520872; PMCID: PMC7843693.

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