面对众说纷纭的干细胞治疗帕金森病，我们的期望是什么？

胚胎干细胞 (ESC) 的发现及其自我更新能力和多能性（允许分化成任何成体分化细胞类型）让患者、研究人员和临床医生燃起希望，认为细胞移植作为一种治疗方法可以治愈因神经元丢失而导致的衰弱性神经退行性疾病。

随后，山中伸弥和同事发明了人类诱导多能干细胞 (iPSC)，这进一步炒作了起来，因为人们相信移植自身干细胞衍生产品（称为自体移植）可以逃避人体的先天免疫监视。这样可以完全避免使用免疫抑制药物，并且成功率会提高。

在发现iPSC十多年后，我们仍然没有干细胞疗法，但涉及人类ESC和iPSC衍生产品的首批临床试验已经开始，并且可能很快就会有治疗方法。这段漫长而艰辛的旅程反映了干细胞科学家刚刚开始克服的巨大障碍。

面对众说纷纭的干细胞治疗帕金森病，我们的期望是什么？

在这篇评论文章中，我们旨在强调和讨论使用干细胞治疗帕金森病的若干障碍及解决方案，以及干细胞治疗帕金森病的新时代下：2023年至2024年期间干细胞治疗帕金森病的临床试验有哪些？目前我们对干细胞治疗帕金森病的期望是什么？

作为干细胞疗法候选者的帕金森病

神经变性广泛涉及神经系统中神经元的逐渐丧失。最近的证据显示，神经元甚至在死亡之前就已经开始丧失正常功能和形态，这表明仅仅防止这些神经元死亡不太可能是一种有效的治疗方法。

神经变性的治疗策略：神经变性涉及神经元的逐渐丧失，且在神经元死亡之前就已经开始丧失正常功能和形态。因此，仅仅防止神经元死亡可能不是有效的治疗方法，需要保护神经元结构和功能的治疗策略。

细胞移植作为治疗方法：细胞移植被认为是目前最有效的方法之一，尤其是在缺乏对疾病生物学和病理机制深入了解的情况下，细胞替代疗法仍然是一种经验性的“试错”方法。

帕金森病的细胞移植治疗：与影响大脑多个区域的神经遗传性疾病相比，细胞移植治疗帕金森病可能更成功。

在帕金森氏症患者中，一个特定解剖区域（称为黑质紧密区（SNpc））的多巴胺能神经元会丧失。沿着黑质纹状体通路，SNpc多巴胺能神经元支配背侧纹状体，并在那里释放神经递质多巴胺。SNpc多巴胺能神经元的缺失是帕金森病的主要病理特征之一，也是导致帕金森病症状性运动障碍的原因。

“我们”是什么时候开始研究细胞治疗帕金森病的？

起始与初步研究：自20世纪80年代以来，胎儿中脑组织移植被提出作为一种可能的治疗帕金森病（PD）的方法。这一时期，研究者开始在临床研究中测试胎儿腹侧中脑（fVM）组织移植到患者纹状体治疗PD的效果，并观察到部分患者运动症状和正电子发射断层扫描成像（PET）成像结果的显著改善。

双盲研究与效果评估：2001年进行了第一项双盲研究，比较了胎儿腹侧中脑组织移植与假手术对照。结果显示，与假手术组相比，接受双侧壳核注射胎儿细胞的患者恢复情况较好。

期间因为以下原因而终止：

• 年龄限制与副作用问题：60岁以上的老年患者没有显著改善，并且一些接受胎儿移植的患者最终出现了运动障碍和肌张力障碍。
• 深部脑刺激的引入与细胞移植的暂停：由于胎儿移植存在不可预测和不良的副作用，加上1997年引入深部脑刺激（DBS）来治疗PD患者的震颤，PD的细胞移植一度停止。

TRANSEURO联盟的多中心试验：直到2019年，TRANSEURO联盟在一项多中心试验（NCT01898390）中重新探讨了胎儿腹侧中脑移植用于PD治疗。

然而，从这些研究中可以得出关键结论。一些回顾性研究检查了20世纪90年代初接受胎儿中脑移植后存活超过10年的PD患者的死后大脑。这些研究得出的结论是，移植的多巴胺能神经元保持健康并发挥功能，从而导致研究中部分患者的症状得到长期缓解。

简而言之，将胎儿腹侧中脑组织移植到PD患者的纹状体中提供了细胞疗法可以提供长期临床益处的原理证明。

干细胞治疗帕金森病–障碍与解决方案

成功的细胞移植必须安全、受者耐受性好，并能有效逆转疾病症状。纹状体中多巴胺的缺失是帕金森病的罪魁祸首，这一点已经得到了非常充分的证实。左旋多巴是一种多巴胺前体，它可以替代丧失的多巴胺，因此一直被用于治疗帕金森病患者。

此外，大量动物实验表明，移植多巴胺能神经元可改善帕金森病动物的运动症状。尽管有足够的证据支持多巴胺能细胞在临床上可用于帕金森病的细胞治疗，但仍存在与安全性和可重复性相关的问题。下面，我们列出了一些最终被克服的障碍，以便干细胞衍生物可用于临床。

干细胞治疗帕金森病（PD）虽然展现出巨大的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战和障碍，主要包括：

• 1. 分化和纯化问题：需要优化多巴胺能神经元的分化和纯化过程。目前从人多能干细胞（hPSC）中生成中脑多巴胺能（mesDA）神经元的分化方案，在体内移植后只含有少量的mesDA神经元。
• 2. 移植细胞的活力和整合：提高移植细胞的活力和有效整合是一个重要挑战。需要设计精确的输送技术到受PD影响的特定大脑区域。
• 3. 移植物诱发的运动障碍：存在移植物诱发的运动障碍风险，需要最大限度地降低这一风险。
• 4. 标准化的细胞制造和质量控制：制定标准化的细胞制造和质量控制方案对于干细胞疗法的可重复性和可扩展性至关重要。
• 5. 免疫反应和排斥：可能发生免疫排斥或不良事件，例如移植物引起的运动障碍或肿瘤发生。使用自体或基因改造的干细胞以及改进的免疫抑制方案可能有助于减轻这些风险。
• 6. 疾病阶段和严重程度的影响：疾病阶段和严重程度也可能对细胞替代疗法的效果产生影响。
• 7. 病理生理机制的复杂性：帕金森病不仅仅是多巴胺能神经元的丢失，其病理生理学很复杂，涉及多种神经递质系统、蛋白质聚集、神经炎症和各种神经回路功能障碍。干细胞疗法要想真正改变或治愈疾病，就需要解决PD病理的多个方面。
• 8. 临床试验的挑战：尽管临床前结果显示出希望，但要成功将干细胞疗法应用于PD的临床治疗，必须克服各种障碍，包括提高干细胞的效率和质量、提高移植细胞的活力和有效整合，以及设计精确的输送技术到受PD影响的特定大脑区域。
• 9. 长期安全性和有效性：需要通过精心设计的临床试验确定最佳干预时机、长期安全性和有效性以及重复治疗的潜在需求。

这些挑战和障碍需要通过未来的研究和临床试验来克服，以便开发出更有效和安全的干细胞治疗策略，以改善帕金森病患者的生活质量。

目前干细胞治疗帕金森病障碍的方案有哪些？

针对干细胞治疗帕金森病（PD）的障碍，目前提出的一些解决方案包括：

• 1. 干细胞来源和分化问题：使用人多能干细胞（hPSC）衍生的多巴胺能神经元来替代帕金森病中凋亡的神经元。通过优化干细胞分化方案，提高分化效率和纯度，以确保移植细胞的有效性。
• 2. 移植细胞的活力和整合：通过改进移植技术，提高移植细胞的活力和有效整合，例如通过深部脑刺激立体定向技术、纹状体立体定向苍白球切开术等方法。
• 3. 移植物诱发的运动障碍：通过精确控制移植细胞的类型和数量，以及优化移植位置，减少移植物诱发的运动障碍风险。
• 4. 标准化的细胞制造和质量控制：制定标准化的细胞制造和质量控制方案，以确保干细胞疗法的可重复性和可扩展性。
• 5. 免疫反应和排斥：使用自体或基因改造的干细胞，以及改进的免疫抑制方案，以减少免疫排斥或不良事件的风险。
• 6. 疾病阶段和严重程度的影响：根据患者潜在健康状况的严重程度，针对性地提供产生多巴胺的细胞，以帮助诱导神经发生。
• 7. 临床试验的挑战：扩大临床试验的开展，探索干细胞与传统治疗手段的联合应用，以实现更好的治疗效果。
• 8. 长期安全性和有效性：通过精心设计的临床试验确定最佳干预时机、长期安全性和有效性以及重复治疗的潜在需求。
• 9. 创新的移植途径：全球首次通过鼻黏膜移植神经干细胞治疗帕金森病，这种无创方式被证明是安全有效的。
• 10. 物理治疗管理：通过改善心血管健康、力量、运动范围和缓解疼痛来帮助提高患者的独立性和整体生活质量。

这些方案旨在克服干细胞治疗帕金森病的障碍，提高治疗效果，为患者带来更好的生活质量。随着研究的进一步发展，干细胞疗法有望成为抗击帕金森病的有力武器。

2023-2024年期间干细胞治疗帕金森病的临床试验

2023年1月24日，韩国政府资助的NRF生物与医学技术发展计划MSIP发表了一篇关于利用胎儿中脑前体细胞治疗帕金森病的首份临床报告。15名患者被分配接受三种不同剂量的细胞，并完成为期12个月的随访。

结果显示，患者的旋前-旋后运动和手/臂运动能力均显著增强，且所有患者均未出现任何严重的临床并发症或移植物引起的运动障碍。

2023年7月，拜耳以及旗下BlueRock Therapeutics联合公布了其在研干细胞疗法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治疗帕金森病患者的1期临床试验积极结果。试验中患者对bemdaneprocel均耐受良好，并显示细胞脑内植入和存活达1年的证据。

2023年11月30日，首都医科大学宣武医院在《Science Bulletin》上发布了一项研究结果，该研究首次在人体中移植自体诱导神经干细胞衍生的多巴胺能前体来治疗帕金森病。研究显示患者植入细胞后，经复查植入部位准确，术后关期症状有短暂改善，稳定的长期疗效预计在细胞植入后6个月左右可观测。

2024年1月，士泽生物医药有限公司与上海市东方医院合作开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗中重度帕金森病”的项目获得了国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局的正式批准，并开展了相应的临床研究[1]。

据悉，这是中国首例临床级iPS衍生细胞移植治疗帕金森病，也是中国首例、世界第二例自体iPS衍生细胞替代性移植治疗帕金森病。

• 首例受试者接受临床级iPS衍生细胞移植后，无手术及围术期的并发症或其他不良安全事件;
• 各项检测指标正常且已顺利出院，平稳度过观察期并进入正式随访期。

2024年4月19日，阿斯彭神经科学公司在美国开展了一项ASPIRO1/2a期临床试验 (NCT06344026)，评估了ANPD001对多达9名中度至重度帕金森病成人的安全性和耐受性。在ANPD001的1/2a期临床试验中，第一批完成给药的帕金森病患者表现出了合理的安全性[2]。

2024年5月9日，北京协和医学院在《Journal of Neurosurgery and Psychiatry》上发布了一项1期研究结果，该研究是人类神经干细胞鼻腔内移植治疗帕金森病的安全性及初步疗效的ANGE-S003研究[3]。

研究显示，7名患者在治疗后的12个月随访中共出现14起不良事件，但没有与ANGE-S003相关的严重不良事件，安全性测试未发现任何安全性问题。脑部MRI显示无肿块形成。

2024年5月20日，瑞典研究团队基于干细胞技术治疗了患有帕金森病的患者，术后效果出色。瑞典帕金森病患者托马斯·马特松于2023年接受干细胞衍生的神经干细胞移植（STEM-PD），成为了全球首位接受700万个实验室培育脑细胞植入手术的帕金森病患者。

2024年11月13日，iNSC-DAP（诱导神经干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞）治疗帕金森病首例患者治疗后12个月的疗效评估会在首都医科大学宣武医院召开[4]。

与会专家们对iNSC-DAP治疗所取得的显著成效给予了高度认可。此项iNSC-DAP治疗帕金森病项目，不仅标志着国际上首次将iNSC-DAP应用于帕金森病治疗的临床研究，也彰显了我国科学家在干细胞治疗领域攻克底层关键技术的突破。

2024年11月19日，韩国领先的生物技术公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已确认一种涉及静脉和脊髓腔内注射自体脂肪间充质干细胞的新疗法取得成功。该疗法由该公司与日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作开发，利用了Nature Cell生产和供应的干细胞培养基。这种新疗法在帕金森病的治疗中显示出了良好的效果[5]。

这也是世界上首个利用新型干细胞方法的治疗案例。

2024年11月26日，韩国首尔–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干细胞疗法治疗帕金森病的1/2a期临床试验的移植后一年数据，结果令人鼓舞。数据显示，在为期一年的随访中，TED-A9对试验低剂量组和高剂量组的6名参与者的疗效概况[6]。

第一组中的6名参与者在12个月后表现出细胞存活和植入方面的临床改善。

在安全性方面，没有观察到与移植细胞相关的问题。12名参与者中有一名在与移植部位无关的区域出现轻微出血，但没有观察到特定的神经系统异常或其他副作用。

目前我们对干细胞治疗帕金森病的期望是什么？

对于干细胞治疗帕金森病（PD），我们的期望主要集中在以下几个方面：

• 1. 疗效改善：期望干细胞治疗能够显著改善帕金森病患者的运动症状，如震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和平衡障碍。
• 2. 神经保护和神经再生：期望干细胞能够替代丢失的多巴胺能神经元，重建神经网络，从而实现神经保护和神经再生。
• 3. 长期效果：期望干细胞治疗能够提供长期的疗效，减缓甚至停止疾病的进展，改善患者的长期预后。
• 4. 生活质量提升：期望通过改善运动功能和控制症状，显著提升患者的生活质量和自理能力。
• 5. 安全性和耐受性：期望干细胞治疗具有高安全性和耐受性，减少或消除与治疗相关的严重副作用和并发症。
• 6. 无创或微创治疗：期望干细胞治疗能够通过无创或微创的方式进行，减少手术风险和患者的痛苦。
• 7. 治疗的普及性：期望干细胞治疗能够成为广泛可用的治疗选项，不受地域或经济状况的限制。
• 8. 个体化治疗：期望干细胞治疗能够根据患者的具体情况进行个性化调整，以达到最佳治疗效果。
• 9. 治疗的可及性和可负担性：期望干细胞治疗的成本能够降低，使其成为大多数帕金森病患者能够负担得起的治疗选项。
• 10. 临床研究和法规支持：期望有更多的临床研究来验证干细胞治疗的有效性和安全性，并期望监管机构能够提供明确的指导和支持，以促进干细胞治疗的临床应用。
• 11. 综合治疗策略：期望干细胞治疗能够与传统的药物治疗和手术治疗相结合，形成综合治疗策略，以实现最佳治疗效果。

写在最后：总之，我们期望干细胞治疗能够为帕金森病患者提供一种新的、有效的治疗手段，最终实现治愈或至少显著改善患者的病情和生活质量。随着科学研究的不断进步，这些期望有望在未来逐步实现。

此外，现解决干细胞治疗帕金森病的障碍的方案，也为未来几年将要进行的临床试验奠定了基础，这些试验的结果将备受期待，因为试验的成功将为使用细胞疗法治疗其他退行性疾病开辟可能性。

综上所述，干细胞治疗帕金森病的未来展望是积极的，随着研究的深入和技术的进步，干细胞疗法有望成为帕金森病的替代治疗策略之一，为患者带来新的希望。

参考资料：

[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html

[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.

[4]原文刊于《健康报》

[5]Stemcell Bio, Inc.

[6]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/

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