前言：随着全球慢性阻塞性肺疾病患者数量的不断增加，寻找更加有效的治疗方法成为了医学界的重要任务之一。近年来，干细胞疗法作为一种新兴的再生医学手段，在COPD治疗领域展现出了巨大的潜力，并取得了令人瞩目的研究成果。随着2024年的即将落幕，让我们一起回顾这一年里干细胞治疗慢阻肺所取得的最新临床进展，全面了解这一领域的前沿动态。
慢性阻塞性肺病，简称慢阻肺（COPD)，它不是一个单一的疾病，而是肺部气流受限导致慢性肺部疾病的总称。据世界卫生组织统计，全球约有2.51亿人患有慢阻肺，每年有超过300万人死于该病。
尽管现有的治疗方法可以在一定程度上缓解症状，但尚无法根治慢阻肺，患者的生活质量仍然受到严重影响。
- 详情请浏览：慢性阻塞性肺病的症状、原因和治疗方法有哪些？
目前临床上慢阻肺稳定期普遍采取的治疗方法是长期吸入支气管扩张剂和糖皮质激素等，包括长效抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素等，大规模临床观察的数据证实，这类药物虽然能够暂时缓解症状，但无法控制慢阻肺患者肺部损伤的持续进展和肺功能的持续下降， 对延长患者的生存期效果也非常有限。
因此，研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法，以期为慢阻肺患者提供新的治疗选择。接下来我将带您了解2024年干细胞治疗慢阻肺的最新研究进展：
2024年干细胞治疗慢阻肺的最新研究进展盘点
2024年2月14日，同济大学医学院附属东方医院左为教授团队，与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队，以及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作，在全球顶级转化医学刊物《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表了题为“移植自体P63阳性肺前体细胞用于慢性阻塞性肺病的治疗”的研究论文。[1]
P63阳性肺前体细胞是一种特定类型的干细胞，它们在肺部组织中起着重要的作用，参与肺部的再生和修复过程。
在这项研究中，科学家们将焦点对准了肺祖细胞，探索其在改善肺功能和气体传输能力方面的潜力。实验中共有28名处于Ⅱ~Ⅳ期的慢性阻塞性肺疾病患者参与，并被随机分为两组：干细胞治疗组和对照组。结果显示：
- 气体传输能力显著改善
- 在移植后的24周，与对照组相比，干细胞治疗组的肺一氧化碳（DLCO）扩散能力在统计学上有了明显的提升，其DLCO扩散能力相对于基线增加了18.2%，而对照组则下降了17.4%。
- 肺功能改善
- 在持续6分钟的步行测试中，干细胞治疗组的患者行走的距离增加了30米以上，这一变化表明他们的肺功能得到了明显的提升。
- 无不良反应
- 在治疗过程中及随后的随访中，并未观察到严重的不良反应，这进一步证明了P63+肺祖细胞移植的安全性和可行性，使其有望成为慢阻肺治疗的一种新策略。
本研究是全世界第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验，观察到P63+ LPC细胞治疗表现出远超过传统慢阻肺标准治疗方法的潜力。试验的成功为慢阻肺的治疗提供了一种全新的策略，有望为全球数亿慢阻肺患者带来更有效的治疗选择。
2024年2月26日，聊城市人民医院在国际期刊《世界干细胞杂志》上发表了一篇关于《基于人脐带间充质干细胞的方法在肺部疾病中的治疗应用：最新进展与前景》的研究成果。[2]
截至2023年11月，研究人员搜索了公共临床试验数据库，发现了55项涉及脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗肺部疾病的临床试验，包括2019年冠状病毒病、急性呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病和肺纤维化。在本综述中，我们总结了这些注册临床试验和相关已发表结果的特点，并深入探讨了临床应用中面临的挑战和机遇。
其中关于UC-MSCs治疗慢阻肺的临床案例，这些临床试验在中国、越南、安提瓜和巴布达进行，均处于早期阶段。
- Le Thi Bich等开展的临床研究中，纳入20例COPD患者输注了1×106细胞/kg扩增的同种异体UC-MSC。
- 经过 6个月的随访，接受UC-MSC移植的患者的COPD发病率、改良医学研究委员会评分和疾病发作次数明显低于未接受移植的患者。
- 在给药过程中未发生与UC-MSC输注相关的毒性或死亡。
- 但是，与治疗前相比，治疗后（分别在1、3和6个月）的1秒用力呼气量、CRP或6-MWT值没有明显下降。
- Río等人进行了一项使用UC-MSC细胞治疗COPD的临床前研究。他们测试了不同给药途径（静脉内和气管内）对COPD的治疗效果。
- 结果表明，无论采用何种给药途径，UC-MSC均能有效减轻肺气肿，并改变弹性蛋白酶治疗COPD的炎症特征，这很可能是由于线粒体转移、免疫调节和归巢到受伤区域。
2024年4月16日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院在期刊《临床研究原则与实践》上发表了一篇关于《脂肪干细胞治疗成人中度慢性阻塞性肺病：一项III期随机、多中心试验：RESPIRE方案》的临床招募。[3]
本文提出了一项研究方案，以评估脂肪来源 (AD)间充质干细胞疗法在改善慢阻肺患者FEV-1方面的疗效。
本研究旨在评估AD-MSC输注后FEV1从基线到90天的改善情况。主要结果是治疗组和安慰剂组相对于基线的FEV1改善（%），在研究第90天与基线（第0天）进行比较。
脂肪间充质干细胞作为COPD治疗的临床前、I期和一些II期研究已证明结果乐观。这项III期随机多中心试验建议评估这种疾病的替代治疗方法，以改善肺功能。
2024年6月26日，土耳其马尔马拉大学医学院在行业期刊《组织细胞》上发表了一篇关于《干细胞治疗可减少患有慢性支气管炎但无肺气肿的COPD患者的T细胞凋亡》的研究成果。[4]
本次研究为了检查间充质干细胞（MSCs）与不同慢阻肺（COPD）表型的外周血单核细胞 (PBMCs) 一起培养时的不同反应，将患者分为ACOS、肺气肿和慢性支气管炎类别。
- 方法： 将这些组和对照组的PBMCs与源自牙囊的MSCs共培养，结果显示与对照组相比，COPD表型之间的细胞凋亡率不同。
- 结果： 慢性支气管炎组淋巴细胞活力最低，而引入MSCs显著提高了除肺气肿外所有表型的淋巴细胞活力，且慢性支气管炎组的改善最为显著。
- 结论： 干细胞疗法可能减少COPD中的外周淋巴细胞凋亡，且根据表型有不同的反应，需要进一步研究以了解机制并优化针对每种COPD亚型的定制疗法。
2024年9月19日，福建医科大学附属第二医院干细胞实验室在国际期刊杂志《Stem Cell Research&Therapy》上发表了一篇《干细胞疗法治疗慢性阻塞性肺病：间充质干细胞是一种前景广阔的治疗方案》的文献综述。[5]
该综述总结了干细胞治疗慢阻肺的潜力，并描述了不同干细胞类型的优缺点，特别强调了间充质干细胞。我们旨在通过提供干细胞治疗慢阻肺的作用机制来促进间充质干细胞治疗慢阻肺后续深入研究和临床前应用。
- 目前治疗慢阻肺的干细胞类型有多种如：胚胎干细胞 (ESC)、诱导性多能干细胞 (iPSC) 和成体干细胞（间充质干细胞和肺祖细胞/干细胞）。
- 不同类型的干细胞具有不同的生物学特性和分化潜能，而最佳干细胞目前仍存在争议。表2简要总结了不同类型干细胞的优缺点。
| 优点 | 缺点 | |
|---|---|---|
| 胚胎干细胞 | 1.自我更新 2.无限增殖 3.多谱系分化 | 1.伦理问题 2.免疫排斥 3.致瘤风险 |
| 诱导多能干细胞 | 1.自我更新 2.无限扩散 3.多谱系分化 4.避免的伦理问题 | 1.致瘤风险 2.不完全重编程 3.复杂且低效的培养过程 |
| 肺祖细胞/干细胞 | 1.致瘤性低 2.伦理争议少 3.自体移植 4.无排斥反应 | 1.数量有限 2.难以分离和鉴定 3.分化潜力有限 |
| 间充质干细胞 | 1.多向分化潜能 2.免疫调节作用低 3.免疫原性 4.来源广泛 | 1.异质性 2.分化效率有限 3.衰老和效力丧失 |
干细胞治疗慢阻肺临床进展
在日本，已有两项涉及自体脂肪干细胞的临床应用项目获得批准。
尽管我国在这方面的研究仍处于临床阶段，但已有多个间充质干细胞治疗慢阻肺的研究性新药申请（IND）获得批准，这标志着我国在这一领域的研究正逐步迈向临床应用。
干细胞治疗慢阻肺的优势
1.促进组织再生：
干细胞具有自我更新和多向分化的能力，这意味着它们可以分化成特定类型的细胞来替代受损或死亡的细胞。对于COPD患者而言，P63+肺前体细胞（LPCs）能够响应肺部的大规模损伤，并具备分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。这种能力使得干细胞疗法有可能逆转部分由疾病引起的不可逆性损害，从而恢复肺功能。
2.减轻炎症反应：
除了直接修复受损组织外，干细胞还通过分泌抗炎因子和其他生物活性分子调节局部微环境，减少过度活跃的免疫反应。研究表明，脐带来源的间充质干细胞不仅可以通过减轻全身炎症、减缓肺部损害等机制提高患者的生活质量，还能在一定程度上改善患者的肺功能。这对于控制COPD进展至关重要，因为长期存在的慢性炎症是导致病情恶化的关键因素之一。
3.安全性较高：
基于已有的研究数据，干细胞治疗显示出良好的安全记录。例如，在左为教授团队的研究中，所有参与者在接受细胞移植后的随访期内均未出现严重不良事件（SAEs），并且CT扫描结果表明没有新的病理变化或肿瘤形成的迹象。这表明，在严格的质量控制下，自体干细胞移植是一种相对安全可靠的治疗方法。
4.个性化医疗潜力：
随着对不同类型干细胞及其作用机制理解的加深，科学家们正在探索如何根据个体差异选择最适合每位患者的细胞类型及剂量方案。例如，通过对不同供体细胞转录组测序分析发现，治疗响应受试者的LPC细胞比未响应治疗受试者的细胞表达更高水平的P63以及更低水平的炎症相关因子。这提示未来可能实现更加精准有效的个性化治疗策略。
5.潜在长期效果：
传统治疗方法主要是对症处理，如使用支气管扩张剂和吸入型糖皮质激素来缓解症状，但无法阻止疾病的持续恶化。相比之下，干细胞治疗旨在从根本上解决问题，即通过激活内源性修复过程来增强肺部自身的愈合能力。虽然目前大多数临床试验仍在早期阶段，但从现有证据来看，干细胞疗法有望提供更持久且有意义的功能改善。
结论
2024年干细胞治疗慢阻肺目前取得了一定的成功，但干细胞治疗仍面临着诸如如何提高细胞存活率、优化移植方法以及降低免疫排斥等问题。为此，科学家们正在积极探索更多改进措施，如利用基因编辑技术增强目标细胞的功能特性；开发更先进的载体系统以确保细胞准确到达病变部位；同时加强基础科学研究，深入理解干细胞的作用机制，为临床应用提供理论支持。
总之，2024年的研究表明，干细胞治疗为解决COPD这一全球性健康挑战提供了全新的思路和技术路径。随着更多高质量临床数据的积累和技术手段的进步，我们有理由相信，未来几年内，干细胞疗法有望成为COPD治疗领域的一颗璀璨明珠，为广大患者带来福音。
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[1]Wang Y, Meng Z, Liu M, Zhou Y, Chen D, Zhao Y, Zhang T, Zhong N, Dai X, Li S, Zuo W. Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy. Sci Transl Med. 2024 Feb 14;16(734):eadi3360. doi: 10.1126/scitranslmed.adi3360. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38354225.
[2]Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.
[3]Adipose-derived Stem Cells Therapy for Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adult Subjects: A Phase III Randomized, Multicenter Trial: RESPIRE Protocol. (2024). Principles and Practice of Clinical Research, 10(1). https://doi.org/10.21801/ppcrj.2024.101.1
[4]Eryüksel E, Tunca Z, Mercancı Z, Kılıç SS, Kocakaya D, Akdeniz E, Öztop NE, Çetin E, Akkoç T. Stem cell treatment reduces T cell apoptosis in COPD patients with chronic bronchitis but not with emphysema. Tissue Cell. 2024 Aug;89:102452. doi: 10.1016/j.tice.2024.102452. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38986345.
[5]Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9
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