哪些干细胞可以用来治疗肝病？

肝病是对人类健康的严重威胁。据估计，全球有多达8亿人受到慢性肝病的影响，其中中国有3亿多人。除病毒性肝炎外，其他常见的慢性肝病病因有肥胖、代谢相关性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎）、遗传和其他代谢疾病。终末期肝病，包括失代偿期肝硬化和肝功能衰竭，以门静脉高压和肝功能严重受损为特征，伴有腹水、自发性腹膜炎、凝血功能障碍、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等一系列并发症。

肝硬化的一年死亡率估计为57%，2017年全球造成132万人死亡，占全球死亡人数的2.4%。慢性肝病，包括失代偿期肝硬化，可发展为慢加急性肝衰竭，死亡率进一步显著增加（28天时为33%；90天时为50%）。

目前对失代偿性肝硬化或肝功能衰竭的治疗仍然有限，肝移植仍然是提高生存率的唯一可用方法，但受到器官资源短缺、移植后排斥反应和高昂的经济成本的限制。在过去的十年里，一系列基于细胞治疗的新应用，包括干细胞输注、肝细胞移植、体外人工肝和组织工程器官的植入，作为慢性肝病的替代介入方法得到了研究。一系列关于细胞治疗的临床前和临床研究显示了有希望的数据。哪有都有那些干细胞可以移植治疗肝病？

治疗慢性肝病的干细胞有哪些？

最近，基于细胞的疗法，特别是干细胞疗法，正受到越来越多的关注。干细胞和成体肝源性肝细胞往往是主要的细胞来源，它们包括一类具有自我更新和多向分化潜在特性的细胞。它们可分为全能干细胞、多能干细胞和特化干细胞。在特定条件下，它们可以发育成一个完整的生物体、各种组织和一定谱系的人体器官或细胞。近年来，随着再生医学和干细胞基础研究的进展，越来越多的临床前和临床研究使用不同类型的干细胞进行。

间充质干细胞 (MSC)

间充质干细胞（MSCs）是来源于中胚层的多能干细胞，可以从骨髓、脐带、脂肪、牙髓、胎盘、子宫内膜组织、角膜缘和羊膜中分离或制备。1960年代，Freidenstein等人从骨髓中发现了一组集落形成单位——成纤维细胞，它们可以在体外粘附和生长，形态与成纤维细胞相似。后来，这类具有骨和软骨分化能力的细胞被命名为间充质干细胞，这一名称已被广泛使用自那时候起。

间充质干细胞的特性包括多向分化、免疫调节和促血管生成作用，以及通过旁分泌信号通路和其他途径分泌各种类型的生长因子、细胞因子和调节剂，而由于其低免疫原性，一般不会引起宿主免疫反应。因此，自1995年首次用于血液病临床试验后，全球已开展近千次MSCs临床试验，探索治疗各种难治性疾病的新途径。

目前，作为一种基于细胞的药物，间充质干细胞已被批准用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）、克罗恩病并发肛瘘、脊髓损伤、肢体缺血、肌萎缩侧索硬化和欧盟、加拿大、韩国和日本的其他疾病。

人类胚胎干细胞 (hESCs)

人类胚胎干细胞 (hESCs) 是来自胚胎细胞群的囊胚阶段的多能干细胞，具有无限的自我增殖和体内分化成不同细胞类型的潜力。hESCs最近通过在体外诱导成一定范围的干细胞被用于治疗多种疾病，hESC衍生的细胞在临床试验中常用于治疗亚急性脊髓损伤、年龄相关性黄斑变性、1型糖尿病、帕金森病、视网膜色素变性、肌萎缩侧索硬化症、1型瓜氨酸血症和宫腔粘连。

对于肝病的治疗，已在体外诱导hESCs分化为具有成熟肝细胞特征的肝细胞样细胞。hESCs诱导进入肝细胞和胆管细胞导致类器官的形成，这为肝病模型的构建和肝病新治疗方法的探索带来了希望。

然而，由于hESCs来源的伦理和法律问题，以及细胞输注后的致瘤性和免疫排斥风险，目前还没有hESCs治疗慢性肝病的临床试验。

诱导多能干细胞 (iPSC)

诱导多能干细胞 (iPSCs) 可以通过2007年首次报道的重编程技术，通过反向分化从各种成体体细胞体外衍生而来；它们呈现出与hESC相似的多能能力。自首次描述以来，重编程技术已广泛用于疾病建模、药物筛选、组织工程和治疗疾病的新疗法，例如帕金森病、黄斑变性、视网膜色素变性、脊髓损伤、血小板输注、GVHD和软骨缺损。iPSCs可以被诱导成类似于功能正常的肝细胞的人类肝细胞。

胆管树干细胞 (BTSCs)

胆道树干细胞 (BTSCs) 是位于胆管外表面的壁外胆管腺和胆管壁内或胆囊绒毛基部的壁内胆管周围腺中的多能干细胞。BTSCs表达内胚层特异性转录因子和干细胞的早期表面分子标记。BTSCs具有分化为功能性肝细胞、胆管和胰腺内分泌腺的能力，在肝脏、胰腺和胆囊的发育、成熟、器官再生和维持中发挥重要作用。在药物性肝损伤的动物模型中，发现输注BTSC可促进受损肝脏的修复和再生。

在一项临床试验中，Vincenzo等人发现BTSCs可以改善失代偿期肝硬化患者的终末期肝病 (MELD) 评分、生活质量并延长生存时间，而不会出现明显的移植后排斥反应。然而，由于BTSC的主要来源是胎儿胆管树，因此存在限制其临床应用的伦理问题。因此，它们并未广泛用于临床试验。

人肝细胞

自Mito等人于1992年首次对一名患有代谢性肝病的患者进行肝细胞移植以来，成人供体的人类肝细胞已被用于治疗肝病的各种尝试中。移植的肝细胞通常是从不适合移植的供体肝脏中制备的。然而，许多因素，包括肝脏供应不足、质量不同、免疫原性、肝细胞增殖能力受损、细胞迁移效率低、严重病变肝脏内空间有限等限制了肝细胞移植的应用。肝细胞通常更适合治疗遗传性代谢疾病，如威尔逊病、家族性胆汁淤积症和苯丙酮尿症。

Fox等人在动物模型中发现照射宿主肝脏的预处理可以提高移植肝细胞的移植效率，表明预处理照射是安全的，可以提高移植肝细胞的移植和长期存活率。

未来展望

干细胞治疗肝病可以减轻肝脏炎症，改善肝功能。对于重症肝病患者，临床治疗的重要手段是肝脏移植、人工肝等。当前肝脏供不应求的现象十分显著，在国内供需比甚至达到了1:30的严峻比例。

随着再生医学和干细胞技术的发展，有更多干细胞类型运用到人类肝脏再生当中，为干细胞治疗肝病提供了可靠的干细胞来源。相信未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，造福更多的肝病患者。

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