间充质干细胞及其细胞外囊泡治疗慢阻肺和哮喘的临床进展

慢性肺病，如慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘，是全球发病率和死亡率最常见的原因之一。慢性阻塞性肺病的特征是由于慢性暴露于有害环境污染物引起的炎症、细胞凋亡和氧化应激导致肺功能进行性丧失。气道炎症和上皮重塑也是哮喘的两个主要特征。

目前可用的COPD和哮喘治疗方法，如抗炎药、皮质类固醇、长效毒蕈碱拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂可能有助于减缓这些疾病的进展，但不能逆转肺损伤或改善这些患者的生活质量。因此，需要更多的研究工作来更好地了解COPD和哮喘发病机制的分子机制以及开发新的治疗和诊断方法。

越来越多的数据表明，间充质干细胞 (MSCs) 疗法是再生医学治疗疾病的重要手段，因为它们具有多能分化和自我更新能力和免疫调节特性，以及长期的离体增殖和旁分泌作用。MSCs已在包括COPD、哮喘和特发性肺纤维化在内的呼吸系统疾病中得到广泛研究，并且是肺损伤再生的有力候选者。

此外，已证明MSCs的有益作用主要与其旁分泌因子有关，尤其是细胞外囊泡 (EVs) 。包括外泌体、微泡 (MV) 和微粒 (MP) 在内的EV及其miRNA含量已被广泛报道为各种肺部疾病的潜在治疗手段，它们还作为信号分子介导细胞间通讯，尤其是细胞间通讯上皮细胞和肺微环境。与它们的亲代MSC相比，这些囊泡具有更好的安全性，并且可以在不丢失功能的情况下储存。

截止2022年11月14日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗COPD的临床研究就达15项。

2019年，我国《人自体支气管基底层细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的实验性医学研究》干细胞临床研究项目获得备案。

2021年6月，据国家药品监督管理局药品审评中心官网公布消息，REGEND001细胞自体回输制剂，获得药监局颁发的《药物临床试验批准通知书》（批件号：CXSL2100091），用于开展针对肺弥散功能障碍的慢性阻塞性肺病（COPD）的临床试验。

因此，在这篇综述中，我们将总结目前关于间充质干细胞及其细胞外泌体（主要是外泌体）在治疗慢性阻塞性肺炎和哮喘疾病中的作用的知识（图1和图2）。

干细胞治疗慢阻肺及哮喘的机制

各种干细胞治疗慢阻肺和哮喘的研究应用

如表中所示表1和表2，最近有越来越多的研究检查了来自不同来源的间充质干细胞的潜在贡献，包括骨髓 (BM)、脂肪组织 (AD)、人诱导多能干细胞 (hi-PSC)、沃顿氏果冻(WJ)、人脐带血 (hUC)、脐带 (UCB) 和人羊膜 (hAM) 以及人胎盘 (hP) 和牙囊在治疗COPD和哮喘中临床前研究应用。

表格1各种间充质干细胞及其细胞外囊泡在治疗COPD和哮喘模型中的临床前研究

间充质干细胞治疗慢阻肺的临床应用简述

临床试验一：2015年，荷兰的一项I期前瞻性开放标签试验 (NCT01306513) 评估了静脉输注两剂自体BM-MSC (1-2×106) 的安全性和可行性细胞/kg) 在一侧肺减容手术 (LVRS) 和第二次 LVRS手术之后和之前，分别在10名患有严重肺气肿的受试者中进行。所有参与者的FEV1均升高，随访一年后未观察到不良反应和纤维化反应。

临床试验二：2018年澳大利亚大学医学与药理学学院呼吸健康中心，澳大利亚珀斯设计了一项I期试点研究，以确定同种异体BM-MSCs在治疗9名中度至重度COPD患者中的作用（澳大利亚临床试验注册号12614000731695）。BM-MSCs (2×106个细胞/kg) 两次静脉输注给参与者，随访时间长达12个月。这种疗法通过免疫调节作用缓解了COPD，并通过释放EV减少了炎症，并且未检测到不良反应。

临床试验三：2021年的最新出版物证实了间充质干细胞治疗COPD患者的治疗潜力（NCT02412332）。在这项随机、开放对照的I期临床试验中，从Faculdade de Medicina ABC（巴西ABC医学院）和Instituto Chico Anysio（巴西里约热内卢）的肺科门诊招募了20名患有3级COPD的参与者，并将其分为分为四组：1. 5人接受常规治疗，2.5人接受BM-MCs，3.5人接受脂肪衍生 (AD)-MSCs，4.5人接受BM-MCs和AD-MSC。

经过一年的随访，没有发现与MSC治疗相关的副作用。关于疗效，BM-MC衍生的患者表明FEV1和一氧化碳 (DLCO) 扩散能力升高。此外，共同给药组表现出DLCO和更好的生活质量。

间充质干细胞在治疗哮喘方面目前暂时没有临床试验，多数为基础研究例如：

申等人评估了hUC-MSC治疗在两种严重哮喘小鼠模型中的有益效果，通过Th2淋巴细胞抑制炎症而得到改善。此外，体外结果表明，hUC-MSCs直接降低了哮喘患者分化的小鼠Th2淋巴细胞和外周血单个核细胞 (PBMC) 的IL-5和IL-13水平。

Dalouchi等人所示在他们的文章中，hAM-MSC-CM通过降低卵白蛋白诱导的哮喘小鼠模型中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞、IL-4 和TGF-β的水平，显著调节纤维化、氧化应激和炎症。结果还表明，MSC-CM提高了IFN-γ和IL-10。

间充质干细胞外泌体治疗慢阻肺和哮喘

慢性阻塞性肺病：Maremanda等人研究了BM-MSCs和BM-MSC-Exos腹膜内联合给药的治疗慢性阻塞性肺病的效果。在慢性阻塞性肺病小鼠中CS诱导的线粒体功能障碍。根据这项研究的结果，联合疗法通过抗炎和靶向线粒体基因来缓解COPD，并且与单独的BM-MSCs或其外泌体相比具有保护作用。

哮喘：在一项研究中，评估了BM-MSC-Exos对哮喘患者PBMC的免疫调节作用。获得的数据表明，MSC-Exos可增加PBMC的IL-10和TGF-β1，从而提高Treg细胞的增殖和免疫调节能力。此外，Song及其同事表明，将BM-MSCs和BM-MSC-Exos施用到卵清蛋白诱导的哮喘大鼠模型中可以通过抑制Wnt/β-catenin显著预防慢性气道炎症，减少肺上皮细胞的重塑和EMT信号通路。

结论和未来展望

近年来，间充质干细胞在治疗不同呼吸系统疾病方面获得了显著的意义，其治疗能力如抗炎和免疫调节特性、再生能力以及许多其他有益特性。越来越多的研究评估了骨髓、脂肪组织、hUC、UCB、WJ、胎盘等不同来源的间充质干细胞在慢性阻塞性肺炎中的安全性和有效性。

骨髓间充质干细胞是用于评估肺部疾病的最普遍来源。此外，由于其较低的致瘤性、免疫原性和更易于管理，尤其是外泌体，与其亲代MSCs相比，可能是治疗肺部疾病的更安全有效的治疗工具。然而，在将这种方法应用于临床之前，MSC-EVs生物发生、药代动力学和生物分布的潜在机制需要进行非常广泛的研究。还需要进一步的综合实验来阐明分离和制备用于临床的MSCs的最佳方案。此外，MSC-EVs的修饰或工程改造可以使它们成为新的治疗候选者，以减少MSC-EVs未来临床使用中的不良事件。

随着医学科技的发展，干细胞疗法能让肺损伤、炎症显著减少，细菌清除得到改进，不仅可以改善慢阻肺患者和哮喘患者的肺功能，还可以使人体的整体机能得到恢复。

参考资料：

Abbaszadeh H, Ghorbani F, Abbaspour-Aghdam S, Kamrani A, Valizadeh H, Nadiri M, Sadeghi A, Shamsasenjan K, Jadidi-Niaragh F, Roshangar L, Ahmadi M. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: mesenchymal stem cells and their extracellular vesicles as potential therapeutic tools. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):262. doi: 10.1186/s13287-022-02938-5. PMID: 35725505; PMCID: PMC9208161.

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