干细胞治疗年龄相关黄斑变性临床研究进展

概述：年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是一种常见的眼病，它会模糊您进行阅读和驾驶等活动所需的清晰的中心视力。顾名思义，AMD在60岁以上的人群中最为常见，并且随着人口老龄化，越来越多的人患有 AMD。

在这个部分：

• 什么是年龄相关性黄斑变性？
• 如何治疗年龄相关性黄斑变性？
• 我们如何使用干细胞来了解年龄相关性黄斑变性？
• 干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的潜力有多大？
• 干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床现状如何？

什么是年龄相关性黄斑变性？

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是一种进行性眼病，会导致黄斑受损，黄斑是负责中央视力的一小块视网膜区域。随着时间的推移，您的视力中心可能会变得模糊或起伏不定，从而难以进行需要敏锐视力的事情，例如阅读、驾驶和识别面孔。

黄斑是一小块神经组织，直径约5.5毫米，位于负责中央视觉的视网膜后部。它密集地充满了称为视杆细胞和视锥细胞的感光细胞，它们通过电神经冲动将光线从视网膜传输到视神经并进入大脑。这些光感受器由称为视网膜色素上皮(RPE) 的相邻细胞层支持，后者通过从血液中输送营养物质并清除视杆细胞和视锥细胞产生的废物来支持视杆细胞和视锥细胞。AMD由RPE的损伤和逐渐丧失发展而来。有两种类型的AMD，干型和湿型。

在AMD中，RPE细胞停止执行其支持功能，视杆细胞和视锥细胞死亡，导致中心视力丧失。干性AMD通常会发展数年。在不太常见的湿性AMD中，中心视力可能会在几周或几天内丧失。

干性AMD：在干性AMD（也称为地图样萎缩）中，称为玻璃膜疣的小沉积物会在视网膜下积聚。随着时间的推移，黄斑附近的RPE细胞层受损，进而导致视杆细胞和视锥细胞逐渐分解。这些变化导致中心视力丧失。

湿性AMD：在湿性AMD（也称为新生血管性AMD）中，异常血管在视网膜和黄斑下方生长。这个过程称为脉络膜新生血管 (CNV)。这些新血管很脆弱，经常将液体和血液泄漏到视网膜层中。这会导致肿胀或疤痕形成，并阻止RPE细胞发挥作用。损害可能迅速而严重。

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如何治疗年龄相关性黄斑变性？

干性AMD：目前尚无针对干性AMD的良好治疗方法。鼓励患者通过富含绿叶蔬菜、坚果和鱼的饮食来支持一般的眼睛健康，并且随着病情的发展，用关键的维生素和矿物质补充他们的饮食。请参阅美国眼科学会的相关建议。

湿性AMD：对于湿性AMD，医生使用药物治疗和手术技术来帮助保持现有视力。目前的一线治疗是向患眼注射药物以抑制新血管的形成。这些药物会阻止血管内皮生长因子或VEGF的产生，VEGF会向身体发出信号以制造新血管。对于许多人来说，需要每四到六周重复注射一次。

对于某些类型的湿性AMD，还可以使用各种激光手术来移除或减少血管数量或密封它们并减缓它们的渗漏。不幸的是，即使是最成功的治疗也不一定能阻止新血管的形成或修复后的血管再次渗漏。此外，手术会造成疤痕或进一步损害附近的RPE细胞。

我们如何使用干细胞来了解相关性黄斑变性？

科学家们正在利用干细胞研究来更好地了解眼睛中的细胞以及它们如何患病，制造可以替代眼睛中受损细胞的细胞，并确定可以治疗AMD的新药。

眼睛的特殊属性：眼睛是干细胞治疗的良好目标。它相对独立，有许多障碍阻止细胞迁移到身体的其他部位。评估眼睛治疗的有效性很容易，因为研究人员拥有观察眼睛内部和测量其视觉功能的工具。他们还能够比较同一患者接受治疗的眼睛和未经治疗的眼睛的结果。

了解眼睛中的细胞以及它们如何患病

科学家在实验室研究干细胞，以帮助他们了解视网膜中不同细胞类型如何共同发育和发挥作用，这导致了更复杂的方法来模拟正常眼睛发育实验室并了解健康的眼组织如何患病。

制造可以替代眼睛中受损细胞的细胞

科学家们正在探索使用干细胞替代 AMD 中丢失的细胞的方法。在湿性和干性 AMD 中，支持杆状和锥状感光器功能的 RPE 层受损。干细胞研究人员正在研究如何用实验室制造的 RPE 细胞替换受损的 RPE 层，他们相信这将阻止甚至逆转与 AMD 相关的视力丧失。科学家们也在努力更换感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）本身。

更换视杆细胞和视锥细胞具有挑战性，因为这些细胞必须与神经纤维建立联系，神经纤维将信号馈送到视神经，视神经将这些信号发送到大脑进行解释。研究人员正在积极研究这种方法，但要确保新的视杆细胞和视锥细胞在移植后与患者现有的视杆细胞和视锥细胞一起与现有神经纤维正确整合是非常复杂的。

相比之下，RPE 细胞不需要与神经纤维连接，因此让它们与现有的视网膜细胞整合可能更容易。新的 RPE 细胞可以替代患病的 RPE 细胞并承担它们的一些支持功能。如果在视杆细胞和视锥细胞丢失之前进行移植，新的 RPE 细胞可能能够防止它们死亡，从而改善中心视力，或者至少阻止疾病的进展。

确定可以治疗AMD的新药

此外，干细胞还被用于确定新的药物治疗方法。健康的干细胞来源的 RPE 细胞可能会受到压力，从而产生显示 AMD 特征的异常细胞。这些细胞可以在实验室中培养和研究，以更好地了解 AMD 的进展情况，这可能会导致更早的检测和更好的预后。这些细胞还可用于筛选潜在药物的安全性和有效性。

干细胞也被用于药物发现 ，即发现新疗法的过程。健康的 RPE 细胞可能会受到压力，从而产生显示 AMD 特征的异常细胞。这些细胞可以在实验室中培养和研究，以更好地了解 AMD 的进展情况，这可能会导致更早的检测和更好的诊断。这些细胞还可用于筛选潜在药物的安全性和有效性。

干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的潜力有多大？

研究人员正在采取多种方法来制造用于移植的RPE细胞。他们正在尝试不同的细胞来源和不同的方法将细胞输送到眼睛。

从长远来看，随着对眼睛中不同细胞类型如何发育以及产生视杆细胞和视锥细胞的技术得到改进的了解越来越多，研究人员希望与 RPE 细胞一起替代视杆细胞和视锥细胞。

制造替代RPE细胞：一些研究人员正在使用诱导多能干 (iPS) 细胞来培养RPE细胞。iPS细胞由皮肤或血细胞制成，这些细胞在实验室中被操纵成为可以形成体内任何细胞的干细胞。iPS细胞甚至可以由患者自身制成，以减少移植后免疫系统排斥的机会。为了加快这一过程，研究人员正在研究获取患者皮肤或血细胞并将其直接转化为RPE细胞的方法。

其他小组正在使用其他类型的干细胞，例如人类胚胎干细胞，或来自RPE的干细胞。这些RPE特异性干细胞可以从成人RPE中培养，例如，从捐赠给眼库的眼睛中培养。

输送到眼睛：研究人员正在探索将替代RPE细胞输送到眼睛的不同方法，包括在实验室中创建RPE细胞斑块。在一种方法中，将源自iPS细胞、人类胚胎干细胞或成人RPE干细胞的单细胞厚RPE细胞层植入眼睛。在动物试验中，这些“补丁”显示出了希望；RPE细胞似乎很稳定，不会迁移到眼睛的其他区域。

输送细胞的另一种方式是将细胞悬浮液注射到视网膜下的眼睛中。来自 iPS 细胞、人类胚胎干细胞或 RPE 干细胞的细胞在实验室中生长并分化为 RPE，然后置于液体中并注射。这种方法可能侵入性较小。

对于这两种方法，一个关键问题是这些细胞是否会与患者自身的 RPE 细胞很好地整合，并长期发挥它们滋养视杆细胞和视锥细胞的作用。

干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床现状如何？

截止2022年11，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究项目有34项。

现在计划或正在进行多项早期试验，以测试生成实验室制造的RPE细胞并将其输送至视网膜以治疗AMD的不同方法。其中一些试验针对干性AMD患者，另一些针对湿性AMD患者。

对于每种策略，初始试验主要是测试不同的方法是否可行以及是否可以安全地进行。迄今为止，这些研究仅包括极少数人。其中一些试验的第一份报告令人鼓舞——细胞耐受性良好，参与者的视力没有恶化，在某些情况下，至少在短期内有所改善。

随着时间的推移，医师科学家继续跟踪进展，并更好地了解新的 RPE 细胞如何与干性和湿性 AMD 中的现有组织相互作用。他们正在扩大试验以包括更多人，并确定 RPE 细胞治疗的益处。

2015年，第一篇关于干细胞治疗黄斑变性的多中心临床试验文章“Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies”发表在柳叶刀上，试验纳入了18名病人，将人胚胎干细胞分化的色素上皮细胞（ hESC-derived RPE ）悬液注射于受试者的视网膜下，平均随访约22个月，移植细胞的存活和患者视力的提高是不稳定的，有些患者视力提高了，有些完全没有、甚至下降。

2017年，另一篇采用诱导多能干细胞（iPSC）分化的RPE治疗晚期AMD的病例“Autologous Induced Stem-Cell–Derived Retinal Cells for Macular Degeneration”发表在了新英格兰杂志上。作者将iPSC分化的RPE（iPSC–derived RPE）于体外种在一块补片上，再将补片植于视网膜下方，随访了1年，移植的RPE是存活的，但患者的视力并无提高。

科技带给我们的改变是我们难以想象的，干细胞治疗为视网膜变性患者重见光明开辟了新的治疗途径，将是未来一段时间眼科领域研究重点。期待干细胞疗法早日点亮黑暗中的人们，为他们重启心灵的窗户！

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