间充质干细胞治疗肥胖导致的代谢并发症-理由是什么？

肥胖是代谢性疾病发展的关键危险因素，其患病率在全球范围内不断增加。

目前最广泛使用的肥胖分类标准是体重指数 (BMI)，其范围从1级肥胖（BMI≥30.0kg/m2）到严重或病态肥胖（BMI≥40kg/m2)。肥胖会逐渐引起和/或加剧各种代谢合并症，包括2型糖尿病 (T2DM)、高血压、血脂异常、心血管疾病 (CVD)、非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和生育问题。 肥胖的严重程度和持续时间与代谢综合征 (MS) 相关，代谢综合征在非肥胖患者中的发生率为4.9%，在肥胖患者中为35.3%。

判断代谢综合征的标准

根据美国国立卫生研究院，如果受试者满足以下三个或更多特征，则患有MS：

大腰围（女性≥89厘米，男性≥102厘米）、高甘油三酯血症（≥1.7毫摩尔/升）、腰围减少高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)（男性<1.04mmol/L或女性<1.3mmol/L）、高血压（≥130/≥85mmHg）和空腹血糖升高（≥5.6mmol/L)。

许多因素导致已确定的肥胖相关疾病并发症，导致肥胖患者的治疗和管理无效。最近，已经提出了许多策略来最小化肥胖对健康相关的后果，包括干细胞的疗法。

间充质干细胞 (MSC) 疗法可能代表肥胖患者的有前途的辅助疗法，从而减轻患者一生中治疗的经济负担。骨髓来源的间充质干细胞和脂肪来源的间充质干细胞 (ADMSCs) 已成为多种人类疾病细胞治疗中最常用的干细胞。ADMSCs似乎在许多方面优于其他MSCs，包括易于分离、丰度和更好的免疫调节特性。患者可以接受细胞排斥风险较低的自体或同种异体ADMSCs治疗。这些优点连同最小的免疫原性和高免疫调节能力使它们对临床使用具有吸引力。

间充质干细胞治疗肥胖导致的代谢并发症-理由是什么？

在这篇综述中，我们概述了目前从动物模型到临床前和临床试验脂肪间充质干细胞疗法在的肥胖及其相关疾病中的临床研究进展。

间充质干细胞（MSCs）：也称为“间充质基质细胞”，是成纤维细胞样多能细胞，其特征在于具有自我更新能力和分化为中胚层起源细胞类型的能力，包括脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。目前最常用的MSC来源仍然是骨髓和脂肪组织。

脂肪间充质干细胞（ADMSCs)：脂肪间充质干细胞作为一种治疗策略在治疗肥胖、T2DM、脂肪肝疾病（NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]、肝纤维化、肝硬化）、CVD、肌肉萎缩症、骨关节炎、克罗恩病、癌症等多种疾病方面具有广阔前景。多发性硬化症、急性肾损伤和慢性皮肤伤口。多年来，脂肪间充质干细胞的临床试验取得了长足发展，这主要是由于其丰富、易于分离、快速扩展、高增殖能力和无伦理问题。将多种旁分泌因子（包括细胞因子、抗氧化因子和生长因子）分泌到微环境中被认为是ADMSC实现治疗效果的主要机制（图1)。

现在认为，脂肪间充质干细胞的治疗效果是由于它们能够分泌多种生物活性分子，包括细胞因子、趋化因子、抗氧化因子和生长因子。旁分泌机制在免疫调节、细胞凋亡限制和局部血管生成刺激中起主要作用。

脂肪间充质干细胞治疗肥胖相关疾病中的应用研究

研究证实，脂肪间充质干细胞疗法可有效改善多种肥胖相关合并症，如IR、T2DM、女性不孕症、血管疾病、NAFLD和全身炎症（图2和图3， 表1)。本综述重点介绍了最重要的研究。

脂肪间充质干细胞疗法可有效恢复血糖状态，即促进胰岛素产生并改善胰岛素敏感性。此外，脂肪间充质干细胞移植可通过减少炎症、减少细胞凋亡和改善肝细胞再生来逆转肝脂肪变性。

干细胞治疗2型糖尿病

促进胰岛素的产生：肥胖与多种合并症的发生有关，例如糖尿病，一种代谢性疾病，通常分为1型糖尿病 (T1DM) 或T2DM。脂肪组织、肝脏和骨骼肌等外周组织的胰岛素敏感性降低，加上胰岛素分泌逐渐减少，是T2DM的标志，约占所有糖尿病病例的90%–95%。包括生活方式改变或药物干预在内的常规治疗只是一种对症治疗，不能改善胰岛素敏感性或β细胞功能障碍。

因此，需要一种新的治疗方法来产生显着的抗糖尿病作用并克服长期的糖尿病并发症。最近，ADMSCs疗法作为一种更有前途的糖尿病治疗方法引起了极大的关注，尤其是因为它能够分化成胰岛素生成细胞 (IPC)。

全身胰岛素抵抗 (IR)：胰岛素信号通路在脂肪和全身代谢中起着重要的调节作用。

胰岛素抵抗(IR)是Ms（代谢综合征）另一个重要的触发因素，而炎症又是引起IR的重要原因。

在Diabetes杂志上首次提出并证实在输注早期间充质干细胞可以通过改善胰岛β细胞功能和外周靶组织胰岛素抵抗达到缓解高血糖的目的，而输注晚期则主要通过改善外周组织胰岛素抵抗来达到长期控制血糖的目的。

临床案例：2018年的一项间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床试验中，研究者将Mscs以1×10⁶kg经外周静脉直接输注和经脾静脉导入胰腺两种方式分别于第5天和第10天两次输注给22例招募的糖尿病患者，观察其细胞治疗前后相关指标的变化。

此项研究证实MSCs输注后患者的胰岛素抵抗明显改善，并且发现细胞输注6个月后患者血清中IL一1B和IL一6的水平明显下降。提示Mscs可能通过调节炎症相关因子的分泌和改善IR治疗MS。

总的来说，现有研究证明，脂肪间充质干细胞治疗具有抗糖尿病作用，不仅可以减轻糖尿病的早期并发症，还可以减轻糖尿病的长期并发症，如慢性肾病、肺纤维化、肝纤维化或脂肪变性、心血管并发症，以及女性不育症。

干细胞治疗女性不孕症

女性不孕症是一种全球性的疾病，大多数不孕女性表现出代谢异常，如IR、T2DM 或血脂异常，这些异常往往因伴随的腹部肥胖或明显肥胖而加重。最近的新数据表明，基于ADMSC的疗法对肥胖女性卵巢功能的恢复也具有潜在作用。肥胖女性尤其会遭受导致无排卵和不孕的月经失调。科学家已经证明，脂肪间充质干细胞有助于血管生成并恢复卵巢中卵泡和黄体的数量（图3)。Terraciano等人。使用临床前小鼠模型发现化疗后卵巢功能有所改善。

干细胞治疗血脂异常和动脉粥样硬化

血脂异常的特征是血清甘油三酯、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和HDL-C水平降低。BMI增加、WAT容量和血脂异常之间存在很强的正相关关系。重要的是，高脂血症是CVD的主要危险因素之一，通过动脉粥样硬化的发展和进展，CVD是全世界发病率和死亡率的主要原因。

动脉粥样硬化过程的第一阶段之一是冠状动脉顺应壁中动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的聚集，主要是小而密的低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白，随后是反应性炎症过程、平滑肌细胞 (SMC) 增殖、纤维化, 和钙化。因此，控制血脂水平是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。

最近，使用ADMSCs的细胞疗法提供了使高脂血症和相关CVD正常化的潜力，这与其改善血脂谱、促进血管生成和抑制细胞凋亡的能力有关（图3)。

脂肪间充质干细胞的这种有益的抗动脉粥样硬化作用是由于它们强烈分泌促进内皮细胞生长和存活的旁分泌因子。实际上，这些干细胞释放大量生长因子，如血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、肝细胞生长因子 (HGF)、IGF-1、基质细胞衍生因子 1，以及促血管生成因子细胞因子，这使它们成为血管生成治疗的理想候选者。

众所周知，高脂血症不仅是血管疾病发生和发展过程中内皮功能障碍和炎症反应的危险因素，而且还会诱导间充质干细胞发生改变。间充质干细胞具有从中层或外膜迁移到内膜的能力，在那里它们可以分化成不同的细胞类型并分泌有益因子以减少炎症和恢复内皮功能。已经表明，MSC可以通过分化为SMC来稳定斑块，从而减少动脉粥样硬化的并发症，包括斑块破裂（图3个)。最近，ADMSCs已被探索为治疗动脉粥样硬化的一种有吸引力的治疗方法。

间充质干细胞在缓解炎症中的免疫调节和抗炎作用

1990年代初期，科学家们发现了几种促炎细胞因子水平升高与过度肥胖之间的关系。肥胖会诱发低度慢性炎症状态，这是免疫细胞浸润脂肪组织和产生促炎细胞因子和趋化因子的标志。炎症通路失调导致脂肪组织功能障碍，这在肥胖代谢并发症的发病机制中必不可少。临床研究发现ADMSCs分泌的生长因子、趋化因子和抗炎细胞因子是它们产生有益作用的原因。

移植的ADMSCs不仅改善了炎症环境，而且发挥了抗氧化作用。在肥胖受试者中，ROS的产生增加导致全身氧化应激，这主要是由于抗氧化能力降低，导致肥胖相关疾病的发展。

干细胞治疗非酒精性脂肪肝

NAFLD的范围从简单的脂肪变性到具有活动性肝细胞坏死、肝脏炎症和组织损伤的更严重的NASH，再到肝硬化，在某些情况下还包括肝细胞癌 (HCC)。

ADMSCs具有高多向潜能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作为一种有前途的肝再生手段而备受关注。

有证据表明，受损肝组织或肝细胞分泌的趋化细胞因子和炎症因子将ADMSC吸引到病变部位，支持肝细胞增殖和内源性肝细胞再生。根据目前的知识状况，ADMSC植入受体肝脏有助于肝脏再生和维持其功能，而不会引发体内免疫反应。

脂肪间充质干细胞治疗慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I期临床试验中得到证实。将最大细胞数为6.6×10⁵个细胞/kg的自体新鲜分离的ADMSCs注射到4名肝硬化患者的肝总动脉中。 

在1个月的研究期间没有观察到严重的不良反应。所有患者都上调了肝再生相关因子（HGF和IL-6）的表达，并在随访中表现出改善的合成肝功能（凝血酶原时间、白蛋白）。 这项临床研究证明了ADMSCs在维持肝硬化患者肝功能方面的治疗功效。

结论

脂肪间充质干细胞由于其丰富、易于分离、多向潜能、自我更新能力、抗细胞凋亡、抗氧化和抗炎特性，是细胞治疗的有前途的候选者。越来越多的证据表明，脂肪间充质干细胞在治疗肥胖相关代谢并发症方面具有治疗潜力，例如T2DM、IR、肝脂肪变性、纤维化、不孕症、血管疾病和全身炎症（图4)。

脂肪间充质干细胞发挥有益作用的机制包括其分化为特定细胞的能力，即HLCs、IPCs，以及释放广谱生物分子，可以恢复肝脏、胰岛β细胞和内皮功能，改善IR，随后促进细胞凋亡、炎症和ROS产生的抑制（图2和图3)。重要的是，在测试模型中注射脂肪间充质干细胞后，没有动物死亡或任何严重不良事件的报告。临床前研究的成功导致了临床试验的进展。

迄今为止进行的大多数临床试验都使用自体脂肪间充质干细胞，这最大限度地降低了接受者的风险。事实上，报告的严重不良事件很少。然而，众所周知，与瘦弱、代谢健康的个体相比，从患有肥胖等慢性炎症性疾病的患者身上获得的脂肪间充质干细胞在免疫调节方面效果较差。

总的来说，脂肪间充质干细胞代表了一种治疗肥胖代谢并发症的潜在策略，但在其广泛的临床应用之前需要大规模和受控的试验来确认疗效。

参考资料：Mikłosz A, Nikitiuk BE, Chabowski A. Using adipose-derived mesenchymal stem cells to fight the metabolic complications of obesity: Where do we stand? Obes Rev. 2022 May;23(5):e13413. doi: 10.1111/obr.13413. Epub 2022 Jan 5. PMID: 34985174; PMCID: PMC9285813.

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