干细胞治疗自闭症谱系障碍，从改善神经炎症开始

背景：自闭症谱系障碍 (ASD) 包括一组以重复行为和沟通、情感和社交技能障碍为特征的神经发育障碍。

近日，埃及世纪大学医学院在神经学、精神病学和神经外科杂志上发表了一篇关于《自闭症谱系障碍的神经炎症：基于间充质干细胞治疗的潜在目标》的文章，该综述概述了自闭症谱系障碍，侧重于病因学和临床方面。该临床前和临床研究表明，神经炎症在ASD中发挥作用。间充质干细胞能够发挥抗炎作用并减轻自闭症谱系障碍症状。

什么是自闭症谱系障碍 (ASD)？

自闭症谱系障碍指的是一组神经发育障碍，通常在儿童早期表现和诊断。根据《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)-5，ASD有两个主要领域，即社会沟通障碍和行为问题，例如重复行为和固定兴趣。

ASD不是单一疾病，而是涵盖三种病症的谱系，即 (1) 阿斯伯格症，(2) 自闭症和 (3) 未另行说明的广泛性发育障碍 (PDD-NOS)。值得注意的是，ASD可能与其他神经发育障碍共存，例如ADHD或合并症，例如焦虑症、抑郁症、癫痫和听力障碍。

目前确定的几个风险因素包括 (1) 先天性异常，(2) 出生后第一年的儿童用药，(3) 怀孕期间的母亲身体状况和 (4) 精神疾病家族史。

自闭症的病因学

为此，自闭症的确切原因仍不清楚且不完整。ASD的病因是多方面的，许多遗传和环境因素都与自闭症有关。然而，人们无法确定一个单一的、明确的致病因素。

父母年龄：父母年龄的增加与ASD风险的增加有关。

遗传因素：现在众所周知，遗传学在ASD中起着重要作用，过去的研究已经检查了该疾病的遗传性和一致性率。

环境因素：许多环境因素与自闭症谱系障碍有关。在怀孕期间，糖尿病、高血压和感染（包括麻疹、腮腺炎、疱疹、肺炎和水痘）等母亲身体状况已被指出，而精神分裂症、焦虑和抑郁等母亲心理健康问题也与ASD相关。

ASD的临床方面表现：ASD始于儿童早期，并持续存在于受影响个体的整个生命中。大多数病例通常在3岁之后才被诊断出来。

根据DSM-5，要满足社交沟通障碍的诊断标准，一个人必须证明在

• (1) 社交情感互惠、
• (2) 非语言交流（例如眼神交流、相互微笑）
• (3) 人际关系方面存在缺陷。

另一方面，要满足兴趣受限和重复行为的诊断标准，孩子必须有四种症状中的两种，即

• (1) 固定兴趣；
• (2) 对感官刺激过度或不敏感（例如，不寻常的反应事物的声音、气味、味道和感觉）；
• (3) 运动刻板印象（例如，跳跃、重复拍手、发出重复的声音、旋转）；
• (4) 对改变常规或行为缺乏灵活性。此外，这些症状必须在一个人的发育生命早期就出现。

对于治疗患有ASD的儿童，目前为止，还没有批准用于治疗ASD核心症状的特定药物。然而，一些药物已被用于缓解一些相关症状。例如，氟西汀和氯米帕明已在一些临床试验中用于减少重复行为。哌醋甲酯已被证明对患有多动症和注意力不集中症状的儿童有益，而托莫西汀也被证明可以改善ASD的多动症。

图1总结了自闭症谱系障碍的病因学和临床方面。

自闭症谱系障碍中的神经炎症

神经炎症在ASD中的作用在已发表的文献中变得越来越明显。然而，不确定神经炎症是导致ASD还是ASD的结果。

Vargas及其同事的一项早期研究报告了尸检中获得的脑组织中神经炎症的证据。在大脑皮层和白质中观察到神经炎症，特别是在ASD患者的小脑中。在免疫细胞化学上，存在显着的小胶质细胞和星形胶质细胞激活，而细胞因子分析显示大量神经胶质细胞衍生的巨噬细胞趋化蛋白 (MCP)-1和肿瘤生长因子 (TGF)-β1。此外，现存ASD患者的脑脊液 (CSF) 表现出促炎细胞因子谱，MCP-1水平升高。

另一方面，多项研究报道了ASD患者的血清、血浆、脑脊液 (CSF) 和大脑中的促炎物质。这些物质的一些例子包括白细胞介素 (IL)（例如IL-2和IL-6）、趋化因子、肿瘤坏死因子 (TNF)-α、干扰素 (IF)-γ和生长因子因子 [如转化生长因子 (TGF)-β、表皮生长因子 (EPF)、脑源性神经营养因子 (BDNF)]。其他可能与ASD神经炎症相关的因素包括特应性疾病和妊娠期间的母体炎症状态，如母体感染、自身免疫性疾病和妊娠糖尿病。表1总结了ASD神经炎症的证据。

间充质干细胞在自闭症谱系障碍中的治疗潜力

间充质干细胞在神经系统疾病中的治疗作用的一些拟议机制包括突触发生、神经发生和神经保护。然而，鉴于对ASD局部和全身免疫异常的研究越来越多，MSCs的免疫调节特性使这些细胞在炎症为特征的条件下（包括ASD）成为潜在的治疗候选者。

间充质干细胞的免疫特性已经在其他神经系统疾病中进行了研究，例如多发性硬化症、阿尔茨海默病、CNS损伤和中风。至于ASD，许多研究探索了MSC的安全性以及潜在的治疗益处。研究人员还在临床前和临床研究中使用不同来源的MSC并通过不同的给药途径探索了间充质干细胞在自闭症谱系障碍中的应用。

干细胞治疗自闭症谱系障碍的临床前研究

体外研究表明，MSCs可以调节神经炎症。当BV2小胶质细胞（一种小胶质细胞系）和源自C57BL/6小鼠大脑的原代小胶质细胞在 MSC条件培养基 (MSC-CM) 中培养时，促炎性TNF-α和IL-6在LPS激活的小胶质细胞中。MSC-CM培养的活化小胶质细胞也表现出JNK、NFκB和c-JunmRNA表达减少，以及NO产生和 iNOS、MKP-1和IL-10mRNA表达增加。该研究推断，对小胶质细胞活动的免疫调节作用是通过旁分泌作用介导的。

干细胞治疗自闭症谱系障碍的临床研究

早在2013年的I/II期研究检查了人类脐带血单核细胞 (CBMNCs) 和UCMSCs在自闭症中的疗效和安全性。将37名儿童（3-12岁）分为三组：

(1) 对照组（n=14；仅康复治疗），

(2) CBMNC（n=14；康复治疗+CBMNC）和 (3) 联合治疗组（n=9；康复治疗+CBMNCs+UCMSCs）。

每周进行四次IV和鞘内干细胞输注。使用三种工具评估治疗效果，即异常行为检查表 (ABC)、临床总体印象量表 (CGI) 和儿童自闭症评定量表 (CARS)。

治疗24周后，所有三组均观察到ABC评分显着降低 ( p<0.05)。然而，与CBMNC组 (38.0%) 和对照组 (17.4%) 相比，联合组的减少百分比最高 (59.9%)。 对于CGI，与CBMNC和对照组相比，联合组使用各种分量表（CGI-SI、CGI-GI和CGI-EI）显示出最显着的改善 ( p<0.05)。将联合治疗组（降低37.9%）与CBMNC组（降低20.0%）和对照组（降低13.7%；p<0.05）进行比较，治疗后24周CARS评分降低有显着差异。

另一方面，所有受试者的生命体征在整个治疗过程中均正常。只有五名参与者报告低烧。然而，他们在没有任何医疗干预的情况下康复了。没有重大安全问题的报告。治疗后，实验室检查结果（如肝肾功能、血糖、血脂、全血细胞计数和免疫学参数）与基线相比没有显着变化。这些发现表明CBMNCs和UCMSCs都是安全有效的。然而，UCMSCs和CBMNCs的组合显示出比单独使用 CBMNCs更大的治疗效果。

2020年，Sun及其同事使用同种异体人脐带组织来源的间充质基质细胞 (hCT-MSC) 静脉输注，对4至9岁的ASD儿童 ( n=12) 进行了1期研究。

在基线以及输注后6个月和12个月时进行评估。在12名儿童中，有 6名在≥2项指标上有所改善，而在这6名儿童中，有4名在所有三项指标上都有改善。在非严重不良事件 (AE) 中，手术过程中的躁动是最常报告的AE。非严重AE的频率随着施用的治疗剂量的数量而增加。然而，频率的增加在统计学上并不显着。在5名儿童中检测到新的I类抗人类白细胞抗原（抗HLA）抗体。然而，这些新的抗HLA抗体的存在并没有导致任何临床表现。该研究得出结论，静脉输注hCT-MSC是安全的，是ASD的可行治疗选择。

2020年，另一项研究评估了人类同种异体脐带间充质干细胞移植对两名儿童的安全性和有效性。

评估CARS评分和临床结果以确定治疗效果。在第一个案例中，一名5岁男孩接受了6次UC-MSC静脉注射。观察到口头和非口头交流能力有所提高，尤其是在表达语言和听力方面。在第二种情况下，对一名6岁男孩进行了四次UC-MSC静脉注射。治疗后观察到眼神交流、语言和非语言交流能力以及异常行为的改善。两名患者均表现出CARS评分降低，并且未报告严重不良事件。

讨论

全球范围内自闭症谱系障碍的患病率不断上升，这给医疗保健系统带来了巨大的经济负担。虽然自闭症谱系障碍的确切原因尚不清楚，但有大量证据表明遗传和环境因素相互作用。研究还表明，神经炎症在自闭症谱系障碍中发挥作用，但不确定神经炎症是导致自闭症谱系障碍还是自闭症谱系障碍后的结果。

结果：许多环境和遗传因素与ASD的病因有关。越来越明显的是，神经炎症在 ASD中发挥作用。ASD的常规治疗围绕心理社会方法展开，而最近的研究已转向替代方法，例如基于间充质干细胞 (MSC) 的治疗，这是由于MSC公认的免疫调节特性。临床前和临床研究表明，MSCs能够发挥抗炎作用并减轻ASD症状。

结论：有许多临床前研究支持在ASD中使用间充质干细胞。然而，关于间充质干细胞在自闭症谱系障碍中的安全性和有效性的临床研究相对较少，这需要为未来的研究进行更大规模的临床研究。

参考资料：Wong, R.S.Y. Neuroinflammation in autism spectrum disorders: potential target for mesenchymal stem cell-based therapy. Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg 58, 91 (2022). https://doi.org/10.1186/s41983-022-00525-2。