间充质干细胞治疗眼病方面的临床应用

在过去的几十年中，干细胞的治疗得到了广泛的探索，以开发治疗策略，旨在为那些手术或药物治疗效果有限的人类病理学提供有效的替代方案。

在不同来源的干细胞中，间充质干细胞 (MSC) 具有几个优势，例如没有伦理问题、易于采集、免疫原性低和降低肿瘤发生风险。除了多能分化能力外，间充质干细胞还可以释放细胞外囊泡，输送蛋白质、mRNA和 microRNA。由于这些特性，已经设计出新的治疗方法来治疗各种病症，包括眼部疾病。

在《间充质干细胞治疗眼病方面的临床应用》这篇文章中，描述了使用不同的间充质干细胞和不同的给药策略来治疗糖尿病性视网膜病变、青光眼和色素性视网膜炎。

在大量的调查中，取得了积极的临床成功实验。大多数作者同意，有益效果可能与间充质干细胞旁分泌活动有关。基于这些考虑，已经进行了许多临床试验。总的来说，虽然已经描述了一些不利影响，但报告了有希望的结果。可以假设在不久的将来，将为更多的临床应用开发更安全和更有效的方案，以改善受眼病影响的患者的生活质量。

干细胞治疗糖尿病性视网膜病变

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者发生的一种血管并发症。DR发病机制与导致微循环损伤的炎症过程有关。结果，血视网膜屏障 (BRB) 发生破坏，这主要是由于周细胞丢失，这是DR的最早标志之一。迄今为止，可用的治疗策略仅获得了有限的有益效果。事实上，周细胞丢失几乎是不可逆的，因为在成人视网膜中它们无法复制。

试图减轻DR引起的损伤的医疗选择包括激光手术、玻璃体切除术和药物治疗。然而，这些治疗通常是在疾病已经处于晚期状态时进行的。此外，DR还影响视网膜神经元和神经胶质细胞。事实上，DR早期出现的视力丧失与视网膜感觉功能障碍有关，主要是RGC丢失所致。

由于这些原因，许多研究都专注于开发可以在不可逆转的损害发生之前减轻或阻止疾病进展的疗法。间充质干细胞的治疗几项体外或动物模型研究表明，基于间充质干细胞的策略可能是糖尿病视网膜病变治疗的宝贵工具。表1总结了主要结果。

表1：间充质干细胞治疗糖尿病视网膜病变实验的主要结果总结。

在高血糖的Akimba小鼠中，通过在视网膜毛细血管脱落后玻璃体内注射间充质干细胞，也报道了视网膜对血管损伤的稳定性。为了比较它们的治疗效果，注射了来自健康小鼠或糖尿病小鼠的间充质干细胞。结果发现，来自健康小鼠的间充质干细胞比糖尿病小鼠更有效地保护视网膜。

干细胞治疗糖尿病性视网膜病变的临床试验

在一项试验性临床试验中，评估了静脉注射自体骨髓间充质干细胞治疗增殖性或非增殖性DR患者的安全性和有效性。结果显示，两组患者的空腹血糖和超敏C反应蛋白均降低，而血红蛋白A1C或IL-6水平无显着差异。只有非增殖性DR患者的眼睛显示出黄斑厚度减少和最佳矫正视力 (BCVA) 的显着改善。

干细胞治疗青光眼

超过7000万人因青光眼而遭受不可逆转的失明。原发性青光眼的起因不明，而继发性青光眼与导致IOP升高、视神经损伤和视力丧失的可识别原因有关。

此外，两种主要类型的青光眼在遗传上是不同的：闭角型青光眼和开角型青光眼。总的来说，青光眼是一种与年龄相关的多因素缓慢进展性眼病，其中眼压升高可能是由于房水产生增加和/或流出减少，通常是由于小梁网 (TM) 退化所致，眼组织调节房水流出。

目前青光眼的主要治疗方法旨在降低IOP，并避免进一步的RGC损失，但这些干预措施只能延缓疾病进展。事实上，一些研究报道了TM内以及T和角膜内皮外周之间存在MSC样细胞，但它们不能有效地恢复细胞损伤。

间充质干细胞治疗青光眼的临床研究应用

在基于MSC的治疗后获得的结果总结在表2中。它们中的大多数表明RGC存活率提高、功能性RGC样细胞的产生以及成熟RGC中常驻视网膜干细胞的扩增和分化。尽管玻璃体内给药通常会产生少量的MSC植入和视网膜分化，但有益效果也归因于MSC释放的神经营养因子。

表2：间充质干细胞治疗青光眼实验的主要结果总结。

干细胞治疗青光眼的临床试验

迄今为止，在临床试验中没有描述任何显着影响。在晚期青光眼患者中，玻璃体内注射自体BMSCs并未引起视力或视野的明显改善。

干细胞治疗视网膜色素变性

视网膜色素变性 (RP) 是一种遗传性疾病，影响全世界150万人。它会导致夜盲症、隧道视力、进行性中心视力丧失和完全失明。涉及视紫红质周转的修饰分子过程逐渐诱导视杆细胞的完全丧失。随后，RPE中出现的活性氧 (ROS) 水平增加会在后期诱发锥体丢失。

事实上，ROS氧化脂肪酸引发炎症、突触损伤、细胞凋亡和细胞死亡。由于这种疾病没有令人满意的治疗方法，因此正在开发新的策略，通过使用干细胞疗法来替换或修复受损或死亡的细胞。

间充质干细胞治疗视网膜色素变性主要通过不同的机制改善视觉功能：MSC转分化后的细胞替代、旁分泌作用或炎症调节。此外，还可以改善视网膜电图参数。表3总结了主要结果。

表3：间充质干细胞治疗视网膜色素变性实验的主要结果总结。

体外研究报道了MSCs分化成视网膜祖细胞、光感受器和视网膜神经元样细胞的能力。

小鼠ASC或人UCMSC及其衍生EV的玻璃体内注射促进了激光诱导视网膜损伤的啮齿动物模型的修复和保护作用。结果发现，MSC及其外泌体均产生了相当的有益效果。它们能够减少视网膜损伤、抑制细胞凋亡和抑制炎症反应，从而获得改善的视觉功能。

间充质干细胞治疗视网膜色素变性的临床试验

在一项3期临床研究中，通过外科手术在82名RP患者的脉络膜上腔区域进行了UCMSC给药。在6个月的随访期内，没有报告严重的不良事件或眼部并发症。总体而言，观察到BCVA和VF的统计学显着改善，以及多焦视网膜电图记录的改善。作者得出结论，有益效果可能是由于MSC分泌生长因子所致。

在I/II期临床试验中，对32名晚期RP患者进行了脐带间充质干细胞静脉内给药，以评估安全性和有效性方案。单剂量注射后，对所有受试者进行为期12个月的随访。结果表明，脐带间充质干细胞的静脉输注是安全的，因为没有发生严重的局部或全身不良反应。大多数患者改善了他们的BCVA，尤其是在前3个月。结论是静脉输注脐带间充质干细胞可以改善晚期RP患者的生活质量。

结论

在过去的几十年里，基于干细胞的策略已被广泛探索，以开发旨在在其他疗法失败时抵消人类病理的治疗方案。尽管多种干细胞具有强大的潜在治疗应用，但在许多情况下，由于伦理问题和/或安全问题，它们目前无法使用。间充质干细胞可能代表了一种可接受的妥协，即使是自体给药也很容易获得。

许多实验数据都在体外获得研究和动物模型报告了令人鼓舞的结果，尽管在移植后，只有有限部分的注射细胞真正植入并分化为功能细胞。由于广泛的MSC旁分泌活动，无细胞治疗也已被探索并产生积极效果。还对间充质干细胞进行了基因操作，以提高它们归巢到受损部位的能力，以及过度表达有助于视网膜修复的细胞因子/生长因子。许多临床试验已经进行，尽管有一些不利影响，但据报道有希望的结果。

不难想象，在不久的将来，将为临床应用设计更安全、更有效的方案，以改善眼病患者的生活质量。

参考资料：Mannino G, Russo C, Longo A, Anfuso CD, Lupo G, Lo Furno D, Giuffrida R, Giurdanella G. Potential therapeutic applications of mesenchymal stem cells for the treatment of eye diseases. World J Stem Cells 2021; 13(6): 632-644