干细胞治疗慢加急性肝衰竭患者的临床表现：系统评价和荟萃分析

背景

慢加急性肝衰竭 (ACLF) 是一个全球性的医学问题，患病率高，严重，危及高危人群的生命。ACLF发生在患有未确诊或先前确诊的慢性肝病 (CLD) 的患者中，与凝血病和黄疸等急性肝损伤不同，并且在4周内因部位和/或脑病而并发。ACLF通常伴有多器官功能衰竭，进展快，生存率低。肝移植是唯一已证明有益的解决方案，但疾病的快速进展和供体的缺乏限制了其应用。因此，寻找安全有效的ACLF治疗方法迫在眉睫。

如今，一种新的治疗策略——干细胞疗法开始应用于慢加急性肝衰竭的治疗。干细胞是一种未分化的细胞，能够无限增殖。造血干细胞（HSCs）、间充质干细胞（MSCs）和未分选骨髓细胞（BMCs）等细胞均已被用于肝病的干细胞治疗。

多项临床研究研究了干细胞治疗对慢加急性肝衰竭患者的影响。从早期的概念研究到更大规模的随机对照试验 (RCT)，这些研究的结果表明，干细胞疗法是安全的，并且对慢加急性肝衰竭有益。但这些研究存在样本量小、缺乏对照组等不足。同时，一些研究对干细胞治疗的效果提供了相互矛盾的结果。因此，干细胞治疗慢加急性肝衰竭的疗效仍存在争议。本综述的目的是评估干细胞疗法治疗慢加急性肝衰竭患者的临床疗效。

方法

Cochrane 图书馆、OVID、EMBASE和PUBMED被检索到2017年12月。评估慢加急性肝衰竭患者干细胞治疗的随机和非随机研究均被纳入。结果指标是总胆红素 (TBIL)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、国际标准化比值 (INR)、白蛋白 (ALB) 和终末期肝病模型 (MELD) 评分。

结果

包括四项随机对照试验和六项非随机对照试验。干细胞治疗后1、3、12个月时，TBIL水平显着下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。与对照组相比，短期内ALT水平显着降低 (p<0.00001)。与对照组相比，INR 水平没有明显变化 (p=0.64)。与对照组相比，ALB水平显着增加 (p<0.0001)。干细胞治疗组和对照组之间的MELD评分存在显着差异 (p=0.008)。还根据干细胞类型对3个月的临床表现进行了进一步的亚组分析。

结论

本研究表明，慢加急性肝衰竭患者的短期干细胞治疗临床结果令人满意。间充质干细胞在慢加急性肝衰竭干细胞移植中可能优于BM-MNCs。然而，更多的注意力应该集中在大容量中心的临床试验上。

详细结果

结果评估

（1）明确报告干细胞治疗适应症；(2)至少比较以下结局之一：丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、国际标准化比值(INR)、终末期肝病模型(MELD)评分。

干细胞疗法改善肝功能并减少肝损伤

在晚期肝病中，血清ALB（肝脏产生的主要蛋白质）的水平降低。INR反映凝血功能。肝脏是大多数凝血因子和多种抗凝血酶合成的场所。晚期肝病可使凝血因子合成明显减少，影响凝血功能。

我们分析了ALB和INR水平，以研究干细胞疗法对肝脏合成功能的影响。与对照组相比，干细胞治疗后ALB 水平显着升高 (p<0.0001)。但应考虑ALB水平的异质性（p<0.00001；I²=87%）。亚组分析显示，干细胞治疗后9、12、24个月ALB水平显着升高（图2）。

与对照组相比，INR水平未显示任何显着变化 (p=0.64)。然而，这些研究中的异质性特别高，尽管进行了亚组分析（I²：82-95%）（图3)。

ALT是肝细胞中的一种酶；当肝细胞受损时，它会泄漏到全身循环中。它被认为是肝脏炎症的特定指标。TBIL 水平可在胆道或肝脏疾病中升高。

在这项研究中，还通过分析 TBIL 和 ALT 水平来评估干细胞疗法对减轻肝损伤的作用。干细胞治疗后1、3、12个月，TBIL 水平显着下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。与对照组相比，在1周、6、9和24个月时间点均无显着性差异（图4）。除3、6 和9个月外，未检测到关于TBIL水平的异质性。但这只能通过一两项研究来解释。

与对照组相比，干细胞治疗后ALT水平显着降低（p<0.00001）（图5）。亚组分析显示，干细胞治疗组ALT水平也有所降低，在1周、1个月和6个月时间点均低于基线和相应对照组。干细胞治疗后9、12和24个月时ALT水平无显着差异。关于1周、6和9个月时的ALT水平，未发现异质性。但是，应考虑1、3和12个月时 ALT水平的异质性。但这只能通过一两项研究来解释。

干细胞疗法降低了慢加急性肝衰竭患者的终末期肝病评分模型的评分

MELD评分主要用于评估终末期肝病的预后。我们观察到干细胞治疗组和对照组的MELD评分均有所下降。干细胞治疗组和对照组之间存在显着差异 (p =0.008)（图6）。此外，尽管进行了亚组分析，但这些研究的异质性很高 (I ² : 62–100%)。但这也可以仅通过一两项研究来解释。

根据干细胞类型对3个月的临床表现进行进一步亚组分析

由于高度异质性，我们在干细胞治疗后3个月继续对干细胞类型的影响进行亚组分析（图7)。对于ALB，异质性在BM-MSCs和BM-MNCs中仍然很明显 (I² : 91–97%)，在UC-MSCs中不高 (I²=65%)。

结果表明，在BM-MSCs组中未发现 INR 的异质性 (I²=0%)。与对照组相比，INR有显着变化 (p=0.004)。然而，这是2项研究的荟萃分析结果。结果可信度不高。至于TBIL，UC-MSC和BM-MNC的异质性没有差异（I²= 0%；I²=56%）。

UC-MSCs似乎比BM-MNCs在降低TBIL方面有更好的效果 (p=0.01)。随访3个月干细胞类型对ALT的影响进行亚组分析后，显示未发现异质性（I²=20%)。干细胞疗法可以在3个月的随访中显着减少肝损伤 (p<0.00001)。BM-MSCs可以明显降低ALT水平，优于其他干细胞类型 (p<0.00001)。

对于MELD评分，在对干细胞类型的影响进行亚组分析后，仍存在较高的异质性（I²=87%），主要存在于BM-MSCs组。这表明 UC-MSCs可以显着降低MELD评分，在3个月的随访中优于BM-MNCs (p < 0.001)。

讨论

ACLF是一种严重危及生命的疾病，患病率很高。由于ACLF进展快、生存率低，迫切需要寻找一种安全有效的ACLF治疗方法。在这项研究中，我们发现干细胞疗法能够改善肝功能并减轻肝损伤。同时，干细胞治疗还可以降低ACLF患者的MELD评分。这些结果表明，干细胞疗法可被认为是改善ACLF患者肝功能的潜在补充治疗方法。

干细胞的免疫调节和修复功能已被证明对治疗多种疾病具有治疗价值，包括自身免疫性疾病、糖尿病、心肌梗塞和器官治疗排斥反应。目前的系统评价和荟萃分析强调了干细胞治疗ACLF患者的可行性。在移植过程中，干细胞，尤其是间充质干细胞，不仅可以分化为相应的组织细胞，而且对各器官具有很强的免疫调节作用，如抑制受体体内T细胞的增殖，改变T细胞亚群的比例等。及B细胞功能，抑制树突状细胞分化和NK细胞增殖，减少炎性细胞因子数量，增加抗炎细胞因子数量，调节免疫异常和紊乱，改善受损区域周围的炎性环境。

临床监测，这项研究表明干细胞疗法改善了肝脏的合成功能。ALB水平在干细胞治疗后 9、12、24 个月显着增加。

干细胞疗法显着降低了1、3、12个月时的TBIL水平。干细胞治疗组的ALT水平也逐渐下降，在1周、1个月和6个月时间点均低于基线和相应对照组。

在这项研究中，干细胞治疗组和对照组之间存在显着差异。提示干细胞治疗可降低MELD评分，改善ACLF患者的预后，从而减轻供肝不足的社会负担。

结论

本研究表明干细胞治疗的短期临床结果在ACLF患者中是令人满意的。同时，MSCs在ACLF干细胞移植中可能优于BM-MNCs。然而，更多的注意力应该集中在大型多中心临床试验和进一步的基础研究上。此外，需要精心设计的随机对照试验来验证长期结果的临床有效性。

参考资料：Xue R, Meng Q, Dong J, Li J, Yao Q, Zhu Y, Yu H. Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med. 2018 May 10;16(1):126. doi: 10.1186/s12967-018-1464-0. PMID: 29747694; PMCID: PMC5946490.