造血干细胞与间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的研究进展

2022年6月，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授在《风湿病免疫研究》杂志上面，发表了一篇干细胞疗法与系统性红斑狼疮的临床研究文献综述，该综述表明干细胞疗法是一种很有前途的治疗系统性红斑狼疮的方法。自首次移植到人类患者体内以来，已有多种干细胞类型已应用于该领域，比如造血干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs）。

在这篇综述中，我们概述了不同干细胞来源在治疗系统性红斑狼疮中的应用，以及造血干细胞移植（HSCT）和间充质干细胞移植（MSCT）治疗系统性红斑狼疮之间的比较。

介绍：系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫性疾病（AD），由于多器官损伤，如肾、肺、脑和造血系统，导致临床症状多样，导致高发病率和死亡率。皮质类固醇和环磷酰胺 (CTX) 和吗替麦考酚酯 (MMF) 是最经典和最广泛使用的药物，在过去几十年中显着提高了生存率，并减少了终末期多器官衰竭的进展。除了传统的免疫抑制疗法外，还开发了几种新策略来靶向与SLE发病机制相关的特定激活途径，尽管这些药物显着改善了系统性红斑狼疮患者的预后，但部分患者的疾病控制仍不尽如人意。

此外，使用这些药物通常会导致严重的不良反应或停药后复发。因此，对于难治性SLE患者探索干细胞移植等常规药物以外的新治疗方法具有重要的临床意义。

自半个多世纪前被发现以来，干细胞已被广泛研究以表征它们的细胞和生理影响。发现干细胞通过调节先天性和适应性免疫系统中细胞的功能和命运来调节免疫反应。它们的特性使干细胞成为一种有前途的AD治疗范例。

造血干细胞 (HSC)

HSC于1961年首次被发现，并且是产生其他血细胞的干细胞。造血干细胞移植（HSCT）于1997年首次应用于AD：患有血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的患者接受HSCT，在长期随访中，恶性和自身免疫性疾病有临床改善。同年，马尔蒙等人报道了HSCT成功应用于一名46岁的SLE患者。从那时起，造血干细胞移植已被用于治疗多种疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 (RA)、多发性硬化症 (MS) 和系统性硬化症 (SSc)。世界范围内开展了大量自体造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床研究，取得了可喜的临床效果，为SLE的根本治愈提供了可能。

系统性红斑狼疮中的造血干细胞缺陷

狼疮病症可能会损害HSC的功能完整性。Westerweel等人报道，SLE患者的循环HSC和内皮祖细胞 (EPC) 水平较低，HSC的耗竭与HSC凋亡增加有关。祖细胞介导的内源性血管修复存在缺陷，因此SLE患者的动脉粥样硬化患病率较高。

造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床研究

几项回顾性研究还表明，自体造血干细胞移植可能能够实现系统性红斑狼疮的疾病控制。

2004年，欧洲血液和骨髓移植和欧洲抗风湿病联盟 (EBMT/EULAR) 登记处进行了一项回顾性登记调查。来自23个中心的53名SLE患者接受了造血干细胞移植治疗。造血干细胞移植后6个月的随访期间，疾病活动度（SLEDAI<3）的缓解率为66%，其中32%的患者在6个月后复发。作者提出，造血干细胞移植后长期免疫抑制治疗可能会降低复发率。

2007年，Loh等人对接受自体造血干细胞移植的SLE患者进行了回顾性调查，以确定显着心脏受累的发生率以及移植对其的影响。共有55名患者被纳入研究，其中13名患者在造血干细胞移植前被发现有异常的心脏发现。随访期间无移植相关或心源性死亡，心功能受损患者保持稳定或好转。

近年来，几个中国中心报告了造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的长期结果。

曹等回顾了22名接受自体造血干细胞移植的SLE患者。所有患者均生存超过3年，3年无进展生存率（PFS）为77.27%。5年总生存率和PFS分别为95.20%和67.90%。

冷等人报告了HSCT的10年随访结果。共有27名重症SLE患者接受了大剂量免疫抑制治疗和自体外周HSCT 的联合治疗。在6个月的随访中，21名患者 (87.5%) 达到缓解，2名部分缓解，1名死亡。最终，有14名患者完成了10年的随访。10年总生存率和10年缓解生存率均为86.0%。在随访期间，中位蛋白尿水平显着降低。

造血干细胞移植在治疗系统性红斑狼疮中的问题

据报道，自体造血干细胞移植成功治疗了系统性红斑狼疮；但是，还有很多问题需要进一步解决。

首先，移植后的复发仍然是一个难以逾越的难题。在之前的一项研究中，复发率接近三分之一。在EBMT/EULAR研究中，32%的SLE患者在接受HSCT6个月后复发。

其次，移植后并发症持续多年。造血干细胞移植后最常见的短期并发症是感染，例如CMV（巨细胞病毒）或细菌/真菌感染。

此外，造血干细胞移植的费用昂贵，限制了其临床应用。

间充质干细胞 (MSC)

间充质干细胞的生物学特性

MSCs被认为是在胚胎和成人中发现的非造血多能塑料粘附成纤维细胞；它们通过自我更新和分化能力具有修复潜力，并被认为能够调节免疫反应。MSCs存在于除骨髓外的所有器官，包括结缔组织，可分离自成人和胎儿组织，包括脐带（UC）、脐带血、循环血、羊水、骨骼肌、脂肪组织、滑膜组织和胎盘。MSCs具有易于纯化、体外快速扩增、传代时间长等特点。目前，UC-MSCs因其来源更为原始和广泛，已成为MSCs治疗的主要细胞类型。

系统性红斑狼疮中的间充质干细胞缺陷

有证据表明，间充质干细胞缺乏与系统性红斑狼疮发病机制有关。从SLE患者获得的骨髓来源的MSCs (BM-MSCs) 表现出增殖、分化、细胞因子分泌和免疫调节能力受损。

间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮

上述研究均证实了间充质干细胞参与狼疮病的发生发展。因此，间充质干细胞移植被用于治疗系统性红斑狼疮。

2007年，Sun等研究团队首次开展异基因BM-MSCs移植治疗难治性活动性SLE患者。四名CTX/糖皮质激素治疗难治性SLE患者使用同种异体MSCT，并在所有接受治疗的患者中显示稳定的12-18个月疾病缓解：疾病活动得到令人满意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗体下降。此外，CD4⁺Foxp3⁺的比例患者外周血Treg显着升高。这是首次证明同种异体骨髓间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮安全有效。

随后，孙等人报道了异基因骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮的I期临床研究。结果表明，输注同种异体BM-MSCs和UC-MSCs可显着缓解严重狼疮患者的疾病缓解、蛋白尿减少、肾功能改善、血清白蛋白和补体水平升高以及自身抗体水平降低。同时，移植后患者外周血中Treg细胞比例显着升高，并伴有TGF-β升高和IL-10降低。

另一项II期研究纳入了87名难治性SLE患者，随访时间长达4年（平均：27个月）。在这些患者中，59%（51/87）在移植前接受了CTX预处理，41%（36/87）患者未接受CTX预处理，69名患者接受过一次 MSCs治疗（23名患者接受BM-MSCs治疗，46名患者接受过BM-MSCs治疗）患者接受UC-MSCs治疗），18名患者因病情多次接受MSCs治疗。这项研究显示出良好的临床安全性，总生存率为94%，约50%的患者在4年的就诊时达到并保持临床缓解，尽管23%的患者出现疾病复发。发现移植后血清白蛋白和补体C3水平显着升高，而SLEDAI评分、24小时蛋白尿、血清肌酐和BUN（血尿素氮）、ANA和抗dsDNA抗体显着降低。对于血液系统受累的患者，血红蛋白和血小板水平在MSCT后显着升高。这些研究还表明，同种异体骨髓和UC衍生的MSCT在临床疗效方面没有差异。

接下来，Wang等人进行了一项多中心临床研究，该研究从中国4个不同的临床中心招募了40名活动性SLE患者。每例患者静脉滴注MSCs2次，间隔一周，剂量为10⁶/公斤体重。经过12个月的随访，发现了6例非移植相关的不良事件（3例死亡，3例发生感染事件）。总生存率为92.5%，而临床反应率为60%（32.5%患者达到主要临床反应；27.5%患者达到部分临床反应）。移植后SLEDAI和BILAG评分明显下降。血清白蛋白和补体C3水平显着升高；24小时蛋白尿、血清肌酐和尿素氮显着下降。同时，MSCT可以改善血液系统和皮肤系统的BILAG评分。同样，一部分患者 (17.5%) 在先前临床反应后的6个月内出现疾病复发，需要重复 MSCT（表格1)。

造血干细胞移植与间充质干细胞移植的比较

回顾总结造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮患者的经验：疗效肯定，但不良反应发生率高，费用高，复发率高。

因此，其临床应用受到很大限制。但自2007年以来，孙教授团队首次在难治性系统性红斑狼疮的治疗中成功开展异基因骨髓间充质干细胞移植。在SLE患者的临床研究中，长期随访有效率60%，无明显不良反应。造血干细胞移植和间充质干细胞之间的比较显示在表2。

	造血干细胞移植	间充质干细胞移植
治疗效果	部分SLE患者获得缓解，但复发率接近三分之一。	超过一半的SLE患者在MSCT后表现出完全和部分临床缓解。并且MSCT可诱导包括狼疮性肾炎在内的多器官功能障碍的缓解。
治疗机制	HSC本身似乎没有直接的治疗作用；它取决于其他几个机制：（1）HSCT期间的大剂量免疫抑制会消除自身反应性淋巴细胞，HSCT后自我耐受免疫系统的发展和重组将是有效的。 (2)调节性T细胞数量水平发生变化，致病性T细胞对自身抗原的反应受到抑制。	同种异体 MSCT 的治疗效果主要取决于对各种免疫调节细胞的全身免疫调节作用，包括 T 细胞、B细胞、浆细胞、树突状细胞、巨噬细胞。MSC 还分泌多种介导免疫反应的抗炎细胞因子。此外，MSCs可能是肾脏、肺、肝脏和脾脏组织的家园，并可能有助于调节局部炎症。
不良事件	感染（CMV或细菌/真菌）、继发性AD、过敏、肝酶升高、骨痛和心力衰竭等。	只有少数患者有头晕、温热感等轻微副作用。
成本	复杂的细胞调理和大剂量免疫抑制药物费用较高	MSCs与HSCs一样具有很强的组织修复功能和多向分化潜能，同时表现出较低的免疫原性和免疫抑制能力。它在患者接受度方面具有优势，并且成本远低于HSC。

近年来，间充质干细胞疗法发展迅速，在多种AD尤其是系统性红斑狼疮的治疗中具有重要的临床应用前景。系统性红斑狼疮患者骨髓间充质干细胞结构和功能存在诸多异常，提示异基因间充质干细胞移植的必要性。

如今，大量动物实验已经证实了异基因间充质干细胞移植治疗狼疮小鼠的疗效。I期和II期临床研究证实了同种异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者的安全性和有效性。需要大型临床试验的进一步结果来证实临床前发现，同时全面深刻地阐明间充质干细胞治疗的机制。

参考资料：Yuan X, Sun L. Stem Cell Therapy in Lupus. Rheumatol Immunol Res. 2022 Jul 6;3(2):61-68. doi: 10.2478/rir-2022-0011. PMID: 36465325; PMCID: PMC9524813.

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