盘点：干细胞治疗类风湿性关节炎已经完成和正在进行临床研究

类风湿关节炎 (RA) 是一种慢性自身免疫性疾病，会影响关节和结缔组织，并伴有相关的血管、代谢、骨骼和心理合并症。RA慢性炎症的特征是先天免疫和适应性免疫发生改变，包括针对自身抗原的免疫反应、失调的细胞因子网络、免疫复合物介导的补体以及破骨细胞和软骨细胞激活。

目前，药物治疗包括皮质类固醇、抗风湿药和生物制剂，用于调节改变的免疫反应。长期使用这些药物可能会对大量RA患者造成不良影响。此外，一些RA患者对这些疗法有抵抗力。

最近几年，间充质干细胞疗法已被广泛认为是治疗类风湿关节炎的一种新颖且有前途的干细胞治疗方法。MSCs是具有免疫调节特性的多能祖细胞，可以很容易地获得和扩增。

今天，近百项关于RA临床前模型的研究显示了临床应用的有希望的趋势。概念验证临床研究表明，间充质干细胞疗法在类风湿关节炎患者中的安全性令人满意。本综述讨论了干细胞治疗类风湿关节炎方法，重点是已发表的临床数据以及目前正在进行的干细胞治疗类风湿关节炎的临床试验。

间充质干细胞治疗的免疫介导疾病的首次临床试验

目前，已有近千项临床试验使用了间充质干细胞疗法。其中大约有100项试验用于治疗免疫介导的疾病。这些试验于2004年开始，针对免疫介导的疾病，例如移植物抗宿主病、炎症性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、I型和II型糖尿病、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎等。

目前间充质干细胞疗法的临床应用正在扩展到自身免疫性肝炎（NCT01661842和NCT02997878）、慢性自身免疫性荨麻疹（NCT02824393）和难治性自身免疫性血小板减少症（NCT04014166）（表1）。

干细胞移植治疗类风湿关节炎的已经完成的临床研究

在临床前研究取得可喜成果的同时，九项临床试验已经完成并公布了结果。除此之外，还有九项临床试验仍在进行中，因此它们的临床数据尚未公开。总体而言，这些研究旨在评估间充质干细胞在治疗类风湿关节炎中的安全性和有效性（图1、图2、图3、表2和表3）。

( A )患者的RA疾病状态；( B ) 主要组织相容性复合体 (MHC) 背景 ( C ) MSC组织来源。脐带 (UC-MSCs)、脂肪组织 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) 剂量数和 ( E ) MSC剂量表示为细胞数/kg 体重（1–10×10⁶或>10–50×10⁶）。数据表示为研究总数的百分比。

( A )患者的RA疾病状态；( B ) MHC上下文 ( C ) MSC组织来源。脐带 (UC-MSCs)、脂肪组织 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) MSCs输注数量和 ( E ) MSCs剂量表示为细胞数量/kg体重 (1–10×10⁶ )。数据表示为研究总数的百分比。

2010年，韩国干细胞研究中心进行了第一个使用间充质干细胞治疗类风湿关节炎的临床试验，结果于2011年发表。

在这项研究中，招募了10名患有不同自身免疫性疾病的患者。参与试验的10名患者中有4名患有RA。所有患者都接受了13个月的监测。报告了通过视觉模拟量表 (VAS) 和韩国西部安大略麦克马斯特 (KWOMAC) 评分测量的RA患者自体脂肪间充质干细胞输注后的临床益处。

多次间充质干细胞输注与间充质干细胞疗法的更高疗效相关。重要的是，数据显示多次输注高达8×10⁸AD-间充质干细胞在不到一个月的时间内是安全的，因为没有观察到不良反应。这项研究应被视为第一个概念验证临床研究，该研究显示了自体间充质干细胞疗法在类风湿关节炎患者中的令人满意的安全性，并具有有希望的临床疗效趋势。

中国南京医科大学鼓楼临床医学院在类风湿关节炎患者中进行了另一项间充质干细胞治疗临床试验，结果于2012年发表。

在这项研究中，纳入了四名具有长达42个月的长期病史的RA患者。所有RA患者均依赖类固醇或使用甲氨蝶呤、羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶或至少一种 TNF-α抑制剂治疗失败。在这种情况下，使用来自BM或UC组织的同种异体。RA患者接受单次IV输注1×106MSC/公斤体重。随访延长至24个月。RA患者在研究期间继续接受免疫抑制剂治疗。在全部类风湿关节炎患者中输注同种异体间充质干细胞后均未观察到不良事件。

在中国人民解放军空军医院进行的一项研究中，2010年至2012年间在I/II期临床试验 (NCT01547091) 中招募了172名RA患者。第一份报告于2013年发表。此外，对64名患者进行了为期三年的监测，并于2019年发表了长期结果。

在这项研究中，没有报告严重的不良反应。只有4%的患者在输注间充质干细胞后表现出轻微的不良反应，例如流感样症状，这些症状会在数小时内消失。在短期（长达8个月）以及长达3年的长期中都观察到了有益效果。这项研究首次证明了间充质干细胞的治疗联合低剂量DMARDs对类风湿关节炎患者的长期有益效果。

另一项中国研究在大坪医院进行，从2016年到2017年招募了53名难治性RA患者。这些患者对DMARDs、NSAIDs、皮质类固醇和生物制剂没有反应，或者无法忍受它们的严重副作用。

该研究包括一个由53名接受生理盐水治疗的患者组成的对照组。此I期临床试验旨在确定间充质干细胞治疗在类风湿关节炎患者中的临床疗效，并确定可能的生物标志物以预测MSC治疗的有益效果。随访时间长达12个月。结果于2018年发表，显示没有严重的急性不良事件。只有三名患者出现寒战或发烧，这是在之前的临床试验中也观察到的常见事件。该研究证实了间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的临床安全性和有效性。

2017年，Xu和合作者注册了第二次临床试验，其中63名难治性RA患者接受了UC衍生的MSC联合重组IFN-γ的治疗。研究结果显示，MSCs加IFN-γ的组合大大提高了间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的临床疗效，从53.3%提高到93.3%。参与该研究的任何患者在1年随访期间均未观察到意外的安全性问题。

正在进行的干细胞治疗类风湿关节炎的临床试验

2016年，由Stem Cells Arabia（约旦安曼）赞助的一项介入临床试验获得注册（NCT03067870）。研究人员旨在确定自体BM-MSCs在RA患者关节中IV和IA给药的安全性和有效性。作者旨在招募100名RA患者。参与研究的患者将使用VAS评分进行为期一个月的监测，以评估MSC治疗的全身疗效。预计研究完成日期为2022年2月。

2019年1月，一项在中国西京医院开展的多中心随机对照临床研究注册并正在招募患者（NCT03798028）。本研究旨在评估单剂量从UC血液中分离的人同种异体UC-MSCs对患有贫血或/和间质性肺病的中度或重度RA成年患者的安全性和治疗效果。这是一项独特的临床试验，招募了250名患有相关疾病的DMARD耐药RA 患者。基于间充质干细胞疗法的安全性和治疗效果将被监测24周。预计研究完成日期为2020年6月。

在美国俄亥俄州克利夫兰MetroHealth医疗中心进行的概念验证 I期临床试验于2017年注册 (NCT03186417)。

这是第一个招募新发RA患者（诊断≤1年且症状≤2年）的多中心、双盲、安慰剂对照的介入性临床试验。总共将招募20名RA患者。该临床试验将在24个月内评估同种异体BM-MSC的安全性和有效性。该临床试验旨在注入迄今为止试验中测试的最高同种异体BM-MSC剂量（表2和表3）。招募目前已经开始，主要结果的最终数据收集日期预计在2020年12月之前。

自2018年以来，美国得克萨斯州的Hope Biosciences一直在进行I/II期临床试验（NCT03691909），使用单剂量自体AD-MSCs，招募诊断时的RA患者或接受稳定剂量治疗方案的RA患者筛选前超过4周。

连同Celltex于2020年注册的NCT04170426试验正在招募对DMARD耐药的RA患者，这是第二个使用自体AD-MSCs进行的活跃的RA临床试验。该研究的目的是评估输注后长达12个月的间充质干细胞治疗的安全性和有效性。患者招募已经完成，后续工作正在进行中。

美国加利福尼亚州欧文市的Baylx Inc。最近启动了一项基于 NCT01547091临床试验的I期、随机 (3:1)、安慰剂对照、双盲、单剂量临床试验 (NCT03828344)。该研究的目的是将脐带间充质干细胞移植给16名难治性RA患者。并对16名RA患者进行12个月的监测。此RA临床试验目前已开始，但尚未开始招募。预计研究完成日期为2022年9月。

最近，美国休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation注册了一项剂量递增随机安慰剂对照和双盲I/IIa期临床试验 (NCT04170426)。多达54名RA患者接受自体脂肪间充质干细胞治疗。随访期为12个月。预计研究完成日期为2023年12月。

结论

从2011年到今天，接受间充质干细胞治疗的RA患者的临床试验注册呈线性增长（图3）。总的来说，自2018年以来，间充质干细胞疗法的临床试验的新注册已达到稳定水平。在进行的任何 RA 临床试验中均未发现毒性和副作用。

由于间充质干细胞的治疗类风湿关节炎的良好安全性，目前有八项使用间充质干细胞的治疗的临床试验在“clinicaltrials.gov”中注册并活跃，其中正在探索疾病早期阶段的间充质干细胞治疗。

为了更好地比较RA临床试验与基于MSC疗法的结果，在制造方案、间充质干细胞来源、MHC背景、递送途径、细胞剂量、并且需要对结果进行系统的分析。此

外，目前已经确定间充质干细胞疗法对改善类风湿关节炎最为有利，我们相信在不久的将来间充质干细胞疗法将应用于治疗类风湿关节炎。

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