间充质干细胞治疗不孕症的新策略和未来展望

不孕症可能与一些因素有关，包括身心健康问题、荷尔蒙失调、生活方式和遗传因素。鉴于人们对全球不孕症上升的担忧，在过去几十年里，人们越来越关注不孕症的治疗。多年来，传统的辅助生殖技术 (ART) 一直是解决各种不孕症的首选；但它蕴含着巨大的风险，并没有从根本上解决遗传性疾病等不孕不育问题。对MSCs的利用的关注已被广泛认为是开发基于干细胞的不孕症治疗的一个有前途的选择。

近期，马来西亚国民大学医学院组织工程和再生医学中心在《biology》期刊上发表了一篇自体人间充质干细胞治疗不育症：新策略和未来展望的文章，文章阐述了自体间充质干细胞 (MSCs) 作为基于细胞的不孕症治疗方法的使用，以及未来使用各种方法治疗不孕症的方法。

导致不孕不育的原因和机制

一年内未怀孕的夫妇通常会接受标准临床诊断的初步评估，包括精液分析、排卵评估和输卵管通畅性测试。在20%的病例中，这种标准的生育力评估未能发现任何异常，称为不明原因的不孕症。

在不育夫妇的已知原因中，有各种环境和内部可识别因素发挥作用，包括排卵功能障碍、输卵管疾病、男性不育因素、生活方式，以及吸烟和肥胖等环境因素，这些因素会对生育能力产生不利影响（表1）。大多数这些因素影响了几个生物系统，例如神经内分泌系统、生殖器官以及未成熟和生长的卵泡或精子。不育症最常见的常见因素包括感染、先天性缺陷和性腺毒素。

目前受孕治疗的局限性

越来越多的不育夫妇将辅助生殖技术作为治疗人类不孕症的最有效方法。尽管如此，这种方法存在的一些局限性已将科学家的注意力转移到干细胞，尤其是生殖样干细胞治疗不育症。与涉及破坏人类胚胎的胚胎干细胞相比，间充质干细胞具有分化成多个胚层的能力，加上间充质干细胞的独特特性，被认为是再生医学的理想候选者。

间充质干细胞治疗不孕症的机制

间充质干细胞治疗不孕症的作用机制最突出的四个是它们的分化生物学特征、分泌能力、线粒体转移以及免疫调节和抗炎能力（图1）：

差异化能力：MSC能够分化为各种细胞类型，例如上皮细胞、基质细胞和内皮细胞，尽管仅限于中胚层。这突出了MSCs对子宫内膜受损的不育夫妇进行高级组织修复治疗、恢复子宫内膜功能或卵巢组织的潜力。

分泌能力：目前，这一新假设已被研究人员广泛接受，MSCs对生殖治疗的影响迄今与多种生物活性分泌因子有关，如胰岛素样生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、细胞因子和其他生长因子。然而，MSCs及其分泌蛋白组的旁分泌作用在通过调节免疫反应、刺激血管生成和维持微环境的活力来恢复组织细胞组成方面的重要性。

线粒体转移：在繁殖过程中，线粒体仅通过母体的卵母细胞传递给后代。该细胞器对于优化卵母细胞质量、适当受精和胚胎发育非常重要。因此，线粒体转移 (MT) 技术被视为提高卵母细胞质量的最佳策略，适用于有卵母细胞质量差病史的女性、高龄产妇和既往IVF失败且卵母细胞水平存在缺陷的患者。

免疫调节和抗炎能力：MSCs通过它们的外泌体，已被证明通过影响适应性和先天性免疫反应而具有广泛的免疫调节能力。研究结果表明，MSC可以通过将M1巨噬细胞细胞重编程为M2表型来抑制T细胞增殖和转化为调节性T细胞 (Treg)，从而导致组织修复和愈合。

间充质干细胞在不孕症中的临床研究

一项成功的干预是将自体BMSC移植到POI妇女的卵巢后婴儿出生。然而，缺乏关于血清激素水平、MSC制备细节和成像数据的数据。

一项临床试验的试点结果满足了这些无效数据，并提交了一份报告，显示与萎缩的对侧卵巢相比，卵巢体积增加了50%，雌激素水平增加了150%。该试验表明，随着月经的恢复和更年期症状的减少，生育健康得到改善。

在宫内粘连 ( IUA ) 或称为Asherman综合征中使用各种方法成功移植BMSCs在临床实践中显示出积极的结果。BMSCs的子宫内膜下移植导致6例IUA病例中的5例月经恢复。此外，BMSCs也可能成为治疗卵巢储备问题的晚期育龄妇女的一种有前途的疗法。

BMSCs可能通过干细胞的归巢能力恢复与衰老相关的抗苗勒管激素和窦状卵泡计数的丧失。与其他多种旁分泌因子一起，这些细胞分化成多种细胞以促进卵巢恢复。

在无精子症的情况下，一项临床试验研究取得了有希望的结果正在进行或正在进行各种临床试验，将BMSCs注射到睾丸网以评估激素水平、睾丸大小和性能力（表3）。

ADSC临床试验已在POI、IUA、无精子症和前列腺癌后勃起功能障碍治疗中进行。子宫内膜薄的女性子宫内膜下注射与总共13例妊娠和9例活产有关，而子宫内膜下移植在6例中的3例中将子宫内膜内膜增加至7毫米。这一小群患者在得出任何结论之前同意复制和扩展，因为这些试验并未为大多数参与者带来完全积极的结果。

在POI治疗中，试验中的每位患者在移植后都经历了不同的卵巢体积、抗苗勒管激素和窦状卵泡计数。尽管两名患者恢复了月经，但其他患者没有改善。同时，只有47%的男性在干细胞移植后表现出恢复的勃起功能障碍并能够完成性交。

另一项有希望的试验是为严重IUA综合征患者移植自体MenSC。两项独立的研究表明，子宫内膜薄的女性子宫内膜厚度有所改善。一项研究报告称，子宫内膜厚度增加至7毫米，妊娠率提高了47%至50%。这些数据为因IUA引起的不孕症女性患者带来了新的希望，与其他来源的MSCs相比，样本采集更容易，侵入性更小。据一项审查研究报告，全世界已进行了近130次冷冻保存。然而，冷冻卵巢组织冷冻保存移植显示了癌细胞复发或重新引入的证据 并需要进一步提高妊娠率。

子宫内膜间充质干细胞在多次ART周期失败的女性病例中的临床应用成功地增加了该女性的子宫内膜容受性。胚胎移植前的超声检查显示，子宫内膜间充质干细胞移植后子宫内膜厚度增加了2.15倍，患者成功怀孕。尽管子宫内膜厚度的增加不在最佳范围内，但生长因子、细胞因子和激素的混合物可能有助于子宫内膜对妊娠的容受性。

新战略和未来展望

有数百项注册临床试验试图探索多能MSCs在可想象的不孕症治疗中的临床应用。然而，这些临床阶段的MSCs疗法无法满足主要疗效终点，因为它们在人体中的应用不如临床前研究中证明的那样稳健。因此，需要利用其他可能的观点来实现图2中提出的更有效和通用的自体疗法。

无细胞疗法：近年来，越来越多的证据表明，细胞外囊泡 (EV)（例如来自MSC的外泌体）的分泌是作用机制的主要驱动因素。尽管分离方法涉及差速离心，但从低免疫原性MSCs中提取这些外泌体可以解决与自体或同种异体干细胞治疗相关的挑战。因此，这引起了研究人员的注意，他们将这些细胞衍生的EV与一种称为无细胞疗法的概念一起使用。

极小胚胎样干细胞 (VSEL)：十多年来，一小群被称为VSEL的小型早期发育干细胞根据其原始形态和基因表达谱被鉴定为多能干细胞，极小胚胎样干细胞可以成为治疗不孕不育问题的新希望，例如延迟更年期，最重要的是使年迈的母亲能够以获得更好的卵子质量。

再生疗法：此外，微流控芯片设备和BMSCs和ADMSCs的使用已经能够促进干细胞维持和分化为功能器官模型。最近的一项研究在使用可扩展的GMP级人类胰腺类器官产生治疗1型糖尿病的再生疗法方面向前迈出了一步。通过从小的子宫内膜活组织检查中开发子宫内膜类器官并自体移植以恢复受损的上皮细胞，可以在不孕症治疗中设计出类似的方法，从而避免同种异体免疫反应。

结论

总之，干细胞为开发男性和女性不育症的潜在新疗法提供了令人兴奋的机会。同种异体和自体间充质干细胞都是细胞疗法的关键角色；然而，自体干细胞治疗被认为更安全且免疫豁免。

间充质干细胞移植和分泌体或外泌体的联合作用在衰竭的生殖组织或器官的恢复中起着重要作用。考虑到许多间充质干细胞处于临床前研究阶段，使用这些潜在的

间充质干细胞作为干细胞治疗的进展需要进一步的长期规划和严格的评估和监督，以确保在床边实施这些方法之前的准确性、质量和安全性。

参考资料：Mohamed Rasheed, Z.B.; Nordin, F.; Wan Kamarul Zaman, W.S.; Tan, Y.-F.; Abd Aziz, N.H. Autologous Human Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy in Infertility: New Strategies and Future Perspectives. Biology 2023, 12, 108. https://doi.org/10.3390/biology12010108.

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