干细胞治疗15例膝骨关节炎的临床试验

背景 

骨关节炎是最普遍的关节疾病，也是导致关节疼痛、功能丧失和残疾的常见原因。常规治疗仅显示出适度的临床益处而没有病变逆转。自体间充质基质细胞 (MSC) 治疗已显示出可行性、安全性和临床疗效的强烈适应症。我们进行了一项随机、主动对照试验，以评估用同种异体间充质干细胞治疗骨关节炎的可行性和安全性，并且我们获得了有关这种治疗效果的信息。

方法：我们将30名对保守治疗无反应并显示骨关节炎放射学证据的慢性膝关节疼痛患者随机分为2组，每组15名患者。测试组通过关节内注射40×106个细胞用同种异体骨髓MSC处理。对照组接受关节内透明质酸（60 毫克，单次剂量）。临床结果随访1年，包括对疼痛、残疾和生活质量的评估。通过定量磁共振成像T2映射评估关节软骨质量。

结果：确认了可行性和安全性，并确定了临床疗效的指标。与用透明质酸治疗的活性对照相比，经间充质干细胞治疗的患者在功能指数方面表现出显着改善。通过T2松弛测量对软骨质量进行量化显示，不良软骨区域显着减少，MSC治疗患者的软骨质量得到改善。

结论：同种异体间充质干细胞治疗可能是治疗慢性膝骨关节炎的有效替代方法，比自体间充质干细胞治疗在逻辑上更方便。干预简单，不需要手术，可以缓解疼痛，并显着改善软骨质量。

详细结果

安全性

为这项研究招募的30名患者接受了MSCs或透明质酸的随机治疗。治疗期间未发生严重不良事件。表3总结了轻微不良事件。在最初的1至7天内，接受注射的膝关节出现短暂的轻微局部疼痛和不适，并伴有炎症和肿胀，这在对照组和接受细胞治疗的患者（50-60%的患者）中经常发生。这种疼痛用布洛芬得到控制。

疼痛、残疾和生活质量的演变

表4总结了整个观察期间膝关节疼痛和残疾指数的分布。队列中的起点范围为VAS、Lequesne指数和 WOMAC指数的平均值39和64，评分范围为0到 100。与活性对照（透明质酸）相比，细胞处理的所有评估量表的值改善更多。细胞治疗后患者的改善程度中等到较大（对于不同的算法功能指数，效果大小为0.58 至1.12，表4），而透明质酸治疗后改善较小（效果大小为0.19至0.48）。

MSC移植后6个月和12个月疼痛明显减轻（WOMAC的VAS和疼痛分量表，图1A和B）。用透明质酸治疗的活性对照显示出较小的改善，除了干预后12个月的VAS值外，没有统计学意义（图1A和B）。其他算法功能指数（WOMAC和Lequesne的一般量表）持续变化，MSC治疗组在6个月和12个月时显着下降，而活性对照组没有显着变化（图1C和D）。观察到的变化与VAS、WOMAC和Lequesne指数平行，导致整个分布向更小的值偏移，中值降低（P50%，表4)。在细胞治疗组中，77%的患者对治疗感到满意或非常满意，而在对照组中，这一比例降至38%。

图2A显示了1年随访时膝关节疼痛缓解情况，由WOMAC（疼痛分量表）评估，作为初始疼痛评分的函数。

成像

MRI定量T2映射以前已用于评估关节软骨质量。T2弛豫时间对软骨水合作用和胶原纤维方向的变化都很敏感。与透明软骨相比，重塑炎症组织的T2弛豫时间更长并且在骨关节炎中增加。愈合之后可以是受影响区域的T2弛豫时间的减少。图2A显示了其中一名患者在接受 MSC 治疗后关节软骨多个区域的T2值下降。注意治疗后白色箭头指示区域的改善。

图3A比较了经细胞治疗的患者与经透明质酸治疗的活性对照患者中PCI的演变。两组PCI均下降，但对照组下降无统计学意义，但达到显着性（P<0.05) 实验组在12个月的随访中。在图3B中，针对基线PCI评分绘制了PCI改善情况。在接受治疗的患者中，直线的斜率（治疗效率）为0.69，而在对照组中，斜率仅为0.28。然而，差异并不显着，因为数据的分散度相当高（分别为DS=0.49和0.38）。

讨论

以前的研究表明，自体间充质干细胞为治疗骨关节炎提供了极好的治疗选择；然而，已经过广泛安全性测试的同种异体细胞（见简介）在逻辑上会更方便。据我们所知，该试验是第一个使用同种异体间充质干细胞来测试膝骨关节炎治疗效果的试验。

我们的研究结果表明，同种异体MSC移植是安全可行的，不会产生重大不良后果。在53%至60%的患者中观察到植入后疼痛（表3) 并在实验组和对照组中显示出相似的频率。这种疼痛对布洛芬反应良好，在1至6天内消失。在测试自体MSCs的试验中，也以相似的频率 (50%) 报告了这种轻微的不良结果。

本次临床研究发现在这里发现同种异体间充质干细胞治疗也显着改善了PCI（图3），表明这些MSC有助于软骨修复或再生。

同种异体间充质干细胞治疗的镇痛效果显着，导致疼痛改善38%至 42%，而使用透明质酸的活性对照组为10%至14%（图1A和B；图S2 A，SDC）。其他算法功能指数的改进是相似的（图1C和D；图S2B，SDC)。对于接受MSC治疗的患者，效果在6个月和12个月时显着，而活性对照组的较小改善通常没有统计学意义。同种异体MSC治疗缓解疼痛的疗效优于报道的常规治疗。

此处发表的结果首次证明了同种异体间充质干细胞的可行性和安全性，同时为其治疗骨关节炎的功效提供了强有力的指示。

总结

总之，我们建议将使用扩增的同种异体BM-MSC的细胞疗法视为慢性骨关节炎的治疗方法。这些细胞的细胞处理和扩增是可重复的，质量控制测试令人满意。临床操作安全可行，微创介入，无需手术或住院。该手术可显着缓解疼痛和残疾，定量MRI证据表明关节软骨部分愈合。自体治疗相比，同种异体治疗的优势包括成本更低、同质性更高，以及可以在血清阳性患者中使用它们。治愈效果似乎比报告的自体MSC治疗效果要小一些。

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