萨拉曼卡医院：干细胞治疗股骨头坏死I/II期临床试验的长期结果

股骨头坏死(ONFH)的特点是血管化受损，缺血导致骨细胞死亡，导致髋关节退化。在这种情况下，间充质干细胞是一种有吸引力的潜在治疗方法。

近期，西班牙萨拉曼卡大学医院整形外科和外伤科在临床医学杂志（JCM）上发布了一篇《自体间充质干细胞治疗股骨头坏死I/II期临床试验的长期结果》的临床研究报告，研究人员最终发现自体间充质干细胞移植治疗股骨头坏死的最终结果没有发生副作用，同时移植后VAS 和ODI评分均有所改善。在放射学上，12.5%的患者在随访结束时有所改善，而50%的患者在临床上有所改善。并且在间充质干细胞治疗后的第一年内没有患者需要THR手术。表明自体间充质干细胞用于股骨头坏死病患者是可行的、长期安全的，并且可能有效。

什么是股骨头坏死：股骨头坏死（ONFH），也称为股骨头缺血性坏死，是一种病因不明的无菌性骨坏死。它的特点是血管化的改变，导致骨细胞死亡的缺血，这可能导致髋关节因塌陷和结构改变的发展而退化。各种病理生理机制被假定为导致骨坏死的发展，例如血管内凝血、脂质积累和骨内压升高，以及遗传因素或髋关节的解剖学改变。

ONFH经历了不同的阶段，在早期阶段，股骨头的结构得以维持，可以应用试图保护关节的治疗，到晚期阶段，股骨头塌陷和继发性关节病的发展治疗通常是全髋关节置换术的骨关节炎。

近年来其患病率有所增加，部分原因是某些药物的更广泛使用，例如皮质类固醇、化疗药物或抗HIV-AIDS的抗逆转录病毒药物，但也由于相关疾病和其他疾病的患病率增加相关危险因素。

这种疾病的早期诊断至关重要，因为在早期阶段可获得最大的治疗效果。对于ONFH的早期阶段，无症状和崩溃前，要遵循的治疗类型仍然存在很大争议。非手术措施包括物理治疗和药物治疗。它们的优点是它们的使用不限制进一步的治疗，它们也可以用作佐剂。然而，迄今为止，还没有保守治疗在研究中一致证明可以逆转ONFH。

尽管如此，临床实践中的结果并不令人满意。几位作者提倡使用自体间充质干细胞治疗脱垂期股骨头坏死，这些疗法经常被误称为干细胞疗法。间充质干细胞（MSCs）是一种定义明确的细胞类型，能够分化成骨细胞和软骨细胞，以及诱导抗炎和免疫调节反应，可用于许多临床环境，包括骨关节疾病。

西班牙萨拉曼卡大学医院整形外科和外伤科进行了一项前瞻性、开放标签、非随机、I/II期临床试验，通过自体MSCs治疗特发性股骨头坏死。

详细临床研究结果

临床研究目的：本研究的目的是评估疼痛和生活质量方面的临床改善，以及患者随访期间手术的安全性。

该试验的主要目的是评估该程序的安全性和可行性。次要目标是在临床（视觉模拟量表 (VAS)、生活质量、Harris量表）和放射学改善（简单X射线和磁共振成像-MRI）方面的评估或疗效。此外，对所有患者进行了为期八年的进一步随访，以评估是否需要进行长期全髋关节置换 (THR) 手术。

方法：进行了I-II期开放标签非随机前瞻性临床试验。8名患有特发性 ONFH且ARCO分类分期<IIC的患者被纳入。治疗前4周，获得40mL自体骨髓，并按照良好生产规范 (GMP) 标准扩增MSC。6个细胞/千克患者，用套针在放射镜控制下进行骨内给药。

结果

不良事件分析及手术可行性

临床试验的主要目的是评估在患者输注后按照方案进行的整个随访期间（12个月）该程序的安全性和可行性。在一年的随访期间，没有与细胞产品或手术相关的反应或并发症，并且所有病例都可以在GMP条件下进行细胞收集、离体扩增和细胞治疗药物的进一步骨内给药。

VAS和Harris问卷的结果

关于问卷的结果，在VAS中，我们观察到开始时疼痛的最小值已经超过一半，最小值为6，最大值为10（7.94±1.50）。在输注后的整个随访过程中，观察到这种主观疼痛感有所减轻，在某些情况下达到完全缓解。根据这些数据，手术后疼痛感似乎立即得到改善 (5.75±1.17, p= 0.018)，第三个月略有恶化 (6.37±2.37, p=0.029)，术后再次下降第六个月 (5.88±2.84, p=0.053) 直到在一年的随访中观察到最低值 (5.29±3.55, p=0.050）。表1中显示了所有不同的分数和组内值。

对于Harris问卷，在“疼痛”部分，我们观察到整个研究都有改善，基线 (16.25±11.88) 和最终值 (24.62±15.37) 之间的平均值有超过八分的显着差异，p=0.017。在基线时，我们发现平均值为16.25±11.87，而在随访结束时，该值上升至24.62±15.37，p=0.017。

关于“功能”部分，我们观察到接受治疗的患者的一般功能能力有所改善，尽管p值在统计学上不显着。观察到大约五个点的客观可测量恢复，初始值为17.62±9.00，在随访结束时达到22.25±10.19，p=0.097。

在“活动”中，观察到在12个月的随访期间，这些活动保持增加的趋势，从开始时的平均值8.25± 2.31到结束时的9.12±4.02。

最后，就Harris问卷的总体而言，尽管一名患者在一年内获得了最低值之一，但与基线相比平均值有显着改善，从平均值52.00±18.02到67.00±27.55。关于SF-36问卷，身体状况的基线值远低于人口平均值，精神状态的基线值略好，但也低于平均值。在整个随访过程中，总体身心健康值持续增加。
影像学发现

关于影像学研究，在12个月的随访期间，在影像学演变中观察到了一些发现（图1和图2）。

首先，方向的变化从第六个月开始出现在所有病例中，而在早期阶段并不明显。其次，62.5%的患者 ( n=5) 在手术后的第一年内实现了影像稳定。第三，两名患者 (25%) 出现坏死区进展，而一名 (12.5%) 患者出现明显的再骨化迹象。尽管观察到描述性差异，但后一个参数的p值在统计学上并不显着。

临床参数

在整个输注后随访期间，这些患者的临床改善是惊人的，尤其是在功能以及疼痛和不适减少方面。从手术后的第一个月开始，除了一名保持稳定的受试者外，所有受试者的症状都有所改善。在第三个月，100% 的人表示有了实质性的改善。

总体而言，通过分析患者在会诊期间感知到的一般情况，在75%的患者中观察到治疗后的临床改善。

临床评估中的另一个重要参数是受影响的髋关节的活动性及其由于骨坏死可能导致的机械限制。在整个12个月的随访期间，每个动作测量的度数平均有所改善。

长期随访

经过八年的长期随访，八名接受治疗的患者中有四名 (50%) 在中位574天（范围：558 –1857天）。

表2：显示了自体间充质干细胞 (MSC) 的给药日期、注射细胞的髋关节一侧、进行全髋关节置换 (THR) 的时间以及被置换的髋关节一侧。

讨论

目前工作的主要贡献不仅是展示了自体间充质干细胞治疗股骨坏死的初始阶段的试验结果，股骨坏死是一种目前可以通过药物治疗改善的骨关节疾病，而且还提供了长期的治疗方法。后续数据（八年），这在该领域的任何试验中都不常见。

结论

目前的I-II期临床试验结果表明，自体骨髓间充质干细胞给药治疗股骨头坏死是可行和安全的。临床和放射学参数有所改善。

参考资料：Blanco, J.F.; Garcia-Garcia, F.J.; Villarón, E.M.; da Casa, C.; Fidalgo, H.; López-Parra, M.; Santos, J.A.; Sánchez-Guijo, F. Long-Term Results of a Phase I/II Clinical Trial of Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy for Femoral Head Osteonecrosis. J. Clin. Med. 2023, 12, 2117. https://doi.org/10.3390/jcm12062117

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