杜克大学：脐带干细胞治疗成人缺血性中风的I期安全性研究

中风是导致死亡和长期残疾的主要原因，影响着全世界六分之一的人。目前唯一可用的批准用于缺血性中风的药物治疗是组织纤溶酶原激活剂；然而，适合这种疗法的患者相对较少。我们假设静脉内 (IV) 输注储存的无关同种异体脐带血 (UCB) 会​​改善缺血性卒中患者的功能结局。

为了研究这一点，杜克大学神经学系进行了一项I期开放标签试验，以评估将非人类白细胞抗原 (HLA) 匹配、ABO 匹配、无关的同种异体UCB单次静脉输注到成年中风患者中的安全性和可行性。招募了10名急性大脑中动脉缺血性卒中参与者。UCB单位匹配血型抗原和种族但不匹配 HLA，并在中风后3-9天输注。

成人缺血性脑卒中脐带血输注 (CoBIS) 1是一项I期、多中心、开放标签、前瞻性临床试验，研究对10名曾经历过缺血性脑卒中的成人进行单次同种异体脐带血静脉输注的安全性和可行性。这项研究是在杜克大学和休斯顿卫理公会神经病学研究所进行的，UCB分别来自北卡罗来纳州达勒姆的卡罗来纳脐带血库或德克萨斯州休斯顿的MD安德森脐带血库。该研究得到了每个临床站点和脐带血库当地机构审查委员会的批准，并在研究新药 (IND) #16274 和www.ClinicalTrials.gov标识符NCT03004976下注册。

最终临床试验的目的性

主要结果是安全性，由研究相关AE的发生率和在输注后12个月期间经历GVHD的参与者比例以及输注后 3 个月脑部MRI检测到的意外并发症的频率确定。次要终点是评估神经功能从基线到输注后3个月的变化。

结果

安全

输注后12个月的不良事件 (AE) 情况表明，这些中风患者对治疗的耐受性良好，没有与研究产品直接相关的严重AE。（见图1和图2）

根据严重程度、严重性和与研究治疗的关系分类的AE。共报告了113起。

神经学结果

mRS是中风临床试验中使用最广泛的临床结果指标，用于衡量中风后个体日常活动的残疾或依赖程度。我们使用 mRS 评分从基线（输液）到输液后3个月的平均变化作为研究的次要终点。研究参与者的中位mRS 在基线时为4.4±0.5（表2)。

三个月后，所有参与者的mRS相对于基线（输注时间）至少提高了一个等级，平均mRS为2.8±0.9（范围 1-3分），表明结果有所改善。50%的受试者在mRS中表现出1级改善，40%改善 2级，10%（1名患者）改善 3级。NIHSS用于测量基线时和卒中后3个月因卒中引起的损伤，同样证明了从输注​​时间（平均11.2±1.6；范围9-14）到3个月评估（平均5.3±2.2；范围3- 9)，改善至少4分（平均5.9±1.4；范围4–9）（表2)。

此外，使用BI量表从基线到3个月，所有参与者的日常生活活动均有所改善，表现为分数增加（平均52.0±24.7；范围10-80）。与基线扫描相比，在输注后3个月进行的MRI显示中风的正常演变，梗塞体积、意外出血或其他安全问题没有显着增加。

讨论

这项I期开放标签研究调查了在成人缺血性中风后单次IV输注库存的、非HLA匹配的、无关的、人类的、同种异体脐带血干细胞的安全性。在输注后24小时以及 3、6和12个月评估安全性。输注后12个月期间的AE评估表明，这些缺血性中风患者对UCB是安全且耐受性良好的。大多数 (54.8%) 的AE为轻度强度。在12个月的随访期间，任何参与者均未观察到 GVHD 事件。总之，这些数据表明 UCB 在缺血性卒中患者中是安全且耐受性良好的。

对于卒中后恢复的时间进程或缺血性卒中与出血性卒中的恢复轨迹，文献中并未达成共识。大多数缺血性中风患者会在中风后的前3个月内表现出最大程度的改善，第一个月的恢复率最高。恢复通常在中风后6个月达到平稳期，尽管功能改善可能会持续一年以上。

我们的 I 期研究结果表明，IV 输注同种异体 UCB 在急性缺血性卒中后的患者中既安全又可行，并且可能在可用的再灌注策略的狭窄窗口之外提供替代疗法。这项研究的几个显着局限性包括样本量小和开放标签、非随机设计。因此，我们启动了一项更大的2期随机、安慰剂对照、双盲试验，以评估同种异体人脐带血改善急性缺血性卒中患者功能结局的能力。

结论

该I期试验表明，脐带干细胞治疗成人急性缺血性卒中是安全的、耐受性良好且可行的。此外，在输注后 3 个月，所有参与者的功能结果均得到改善。

参考资料：Daniel T. Laskowitz, Ellen R. Bennett, Rebecca J. Durham, John J. Volpi, Jonathan R. Wiese, Michael Frankel, Elizabeth Shpall, Jeffry M. Wilson, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study, Stem Cells Translational Medicine, Volume 7, Issue 7, July 2018, Pages 521–529, https://doi.org/10.1002/sctm.18-0008

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