山东大学齐鲁医院：干细胞治疗膝骨性关节炎可改善膝关节功能并减轻疼痛

近期，山东大学齐鲁医院骨科在《Journal of Personalized Medicine》期刊杂志上发表了一篇关于自体干细胞关节内注射治疗膝骨性关节炎的临床研究。山东大学齐鲁医院骨科研究团队报道了在2019年3月-2020年1干细胞治疗膝骨性关节炎可改善膝关节功能并减轻疼痛。然而，改善的膝关节功能并未持续，注射后9-12个月出现最佳结果，软骨再生仍有待研究。

骨关节炎(OA)是一种由多种因素引起的关节退行性疾病,可导致不可逆的软骨损伤、软骨下骨硬化和滑膜炎。它是由关节软骨和软骨下骨退化引起的。根据之前的一项调查，全世界约有9.6%的男性和18%的女性超过60岁患有症状性OA。

目前，提倡多种治疗膝关节OA的方法，例如改变生活方式和药物治疗。然而，随着疾病的进展，晚期膝关节OA最终需要进行关节手术。目前尚不清楚如何逆转膝骨关节炎的进展。

微碎片脂肪组织（MF-AT）由三维生物支架和细胞集落组成，其中三维生物支架由胶原蛋白和结缔组织以及微血管网络组成，成簇细胞由周细胞、脂肪细胞组成和MSCs等。间充质干细胞 (MSC) 是多能干细胞，具有在体内多种组织中自我更新和多向分化的潜力。具有易扩增、自我更新、多样性和低免疫原性等特点，通常来源于脂肪组织、脐带血或骨髓。研究表明，关节内注射间充质干细胞可以治疗膝关节软骨。自体MF-AT中包含的脂肪间充质干细胞 (AD-MSC) 是众多具有分化成关节软骨细胞能力的间充质干细胞之一。

此外，已检测到100多种细胞因子赋予MF-AT强大的抗菌、抗炎和抗细胞凋亡特性，促进血管再生和组织修复。尽管既往研究证实了关节内注射自体MF-AT治疗膝OA的有效性，但MF-AT的有效时间和给药间隔仍有待探索。

因此，山东大学齐鲁医院骨科研究团队进行了一项前瞻性干预研究，以评估关节内注射自体MF-AT的临床效果随时间的变化及其对膝关节OA患者软骨修复的影响。本研究目的如下： 

• 1.自体MF-AT对膝关节功能恢复的影响及持续时间；
• 2.对软骨修复的作用；
• 3.它的安全性。

方法：2019年3月至2020年12月，20名50至65岁患有膝骨关节炎的受试者（40个膝盖）被纳入研究，并单次注射自体MF-A。所有患者的数据都是前瞻性收集的。

西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC)、膝关节协会评分 (KSS)、特殊外科医院 (HSS) 评分、视觉模拟评分 (VAS) 疼痛评分、磁共振成像 (MRI) 上软骨Recht等级的变化和在注射前和注射后3、6、9、12和18个月分析不良事件。

手术过程如图1所示

( a )：生理盐水袋（3-5L）；( b )：入口夹；( c )：出线夹；( d )：废液袋：收集油脂和血渣；( e )：最终产品；( f )：原始脂肪组织；( g )：摇匀乳化后的脂肪组织；( h )：原始脂肪组织入口；( i )：最终产品收集口；( j )：自体微碎片脂肪组织。结果膝关节功能结果

WOMAC评分

在末次随访时，注射后20名患者的WOMAC评分从注射前的24.87±1.44提高到注射后18个月的17.13±12.33 (p<0.05)。20例患者WOMAC评分从注射前至注射后3个月、6个月、9个月持续下降（P <0.05）。比较注射后9个月和12个月的评分（p>0.05）（表2（A和B）），结果表明注射后9个月和12个月之间没有显着差异。这些数据表明，20名患者在应用MF-AT后9-12个月膝关节功能最佳。有关详细信息，请参见表2和图3。

表2：随访期间膝关节功能结果的变化。

WOMAC：西安大略大学和麦克马斯特大学；VAS：视觉模拟量表；KSS：膝关节协会评分；HSS：医院特殊手术评分；SD：标准误差。

KSS和HSS分数：经过18个月的随访，患者的KSS从77.73±11.71提高到90.6±6.49，HSS评分从79.73±8.91提高到89.07±6.98。注射前和注射后18个月的评分之间存在显着差异（p<0.05，如表2 (E–H) 和图3所示）。

VAS疼痛评分：从注射前至注射后3个月、6个月和9个月，患者VAS疼痛评分持续下降（从4.2±1.42分降至0.4±0.63分），与注射前相比差异有统计学意义（ p<0.05） , 如表2 (C和D) 和图3 )所示。VAS疼痛评分从注射后9个月逐渐增加到12和18个月（从0.4±0.63到1.73±0. 88，p<0.05）。但注射后18个月与注射前相比，评分有所提高，差异有显着性（p<0.05)，说明注射后18个月，患者疼痛症状有所缓解，且应用MF-AT后第9个月疼痛症状最轻，效果最佳。有关详细信息，请参见表2和图3。

放射结果

四十个膝盖中的二十八个在注射前为RechtII级，十二个为RechtIII 级。注射后18个月，8例为RechtI级，22例为RechtII级，10例为 RechtIII级。Recht评分提高率为25%。在补充图S1中，列举了两名患者在接受关节内注射MF-AT之前和之后的MRI结果。在冠状面和矢状面上，我们可以看到与应用MF-AT之前相比，膝关节水肿略有减轻，但软骨再生不明显。

安全

随访期间无超敏反应、发热、恶心呕吐、心血管事件、剧烈疼痛、出血、明显肿胀、手术部位感染及膝关节感染。所有患者均在注射后第一天出院。

讨论

该研究最重要的发现是膝关节OA患者单次关节内注射MF-AT可获得令人满意的临床结果和功能改善，在18个月的随访中没有发生不良事件，患者表现最好注射后9个月膝关节功能改善。

在这项研究中，患者在注射后9个月时膝关节功能改善最佳。这些数据均表明，单次注射MF-AT后，效果可维持约9个月，患者的疼痛症状和膝关节功能均有一定改善。因此，关节内注射自体MF-AT可能是治疗退行性骨关节炎的可行选择。此外，还有病例报告显示，关节内注射AD-MSCs治疗的OA和膝关节无反应性疼痛与半月板损伤相关的患者关节功能得到改善。

结论

已经发现关节内注射自体间充质干细胞为膝关节患者提供了令人满意的功能改善和疼痛缓解，并且在18个月的随访中没有引起不良事件。然而，膝关节功能的改善并未持续，注射后9-12个月出现最佳结果，软骨再生仍有待讨论。

未来需要大样本的前瞻性多中心研究来评估自体间充质干细胞治疗膝骨关节患者的长期影响。

参考资料：Yu Y, Lu Q, Li S, Liu M, Sun H, Li L, Han K, Liu P. Intra-Articular Injection of Autologous Micro-Fragmented Adipose Tissue for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Prospective Interventional Study. Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(3):504. https://doi.org/10.3390/jpm13030504

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