干细胞治疗视网膜退行性疾病和糖尿病性视网膜病变的研究进展

视网膜变性是全世界超过3000万人失明和视力受损的主要原因，并且可以永久破坏视网膜神经节细胞。视网膜退行性疾病会导致不可逆转的视力丧失，并且通常会导致生活质量下降。由于视网膜神经节细胞不能再生，目前需要寻找治疗方法。间充质干细胞已被确定具有治疗潜力，可以逆转这些疾病已经造成的损害并恢复视力。间充质干细胞也是许多病理学中最常用的再生细胞类型。

目前，研究人员在对动物，特别是大鼠进行测试时，已经显示出可喜的结果。本综述概述了使用间充质干细胞治疗恢复视力丧失的最新进展。

干细胞治疗视网膜变性疾病

视网膜较差的再生能力导致逆转视力丧失的治疗过程有限。破坏视网膜细胞的一些方式包括光诱导损伤、氧化应激和遗传突变^[1]。任何上述细胞的细胞死亡都可能导致视网膜退化并导致不可逆转的变化。由于缺乏治疗视网膜退行性疾病的方法，干细胞替代疗法已经变得非常流行，因为它提供了将曾经无法治愈的视力丧失转化为可能的再生潜力的见解^[2]。

干细胞的想法是，通过将细胞重新引入眼睛，我们将能够恢复由退行性视网膜疾病引起的视力[2]。干细胞可以作为身体的修复系统，从一个未分化的细胞开始，然后发展成一个特定的细胞 [3]。虽然干细胞是一种未分化细胞，但它们可以经历增殖，然后受到细胞因子刺激，成为一种特殊的特化细胞 [4]。有几种类型的干细胞用于治疗视网膜退行性疾病：视网膜祖细胞 (RPC)、胚胎干细胞 (ESC)、诱导多能干细胞 (iPS)、间充质干细胞 (MSC) 和骨髓来源的VSEL。RPCs起源于胎儿或新生儿视网膜，并在胚胎发育过程中产生所有的视网膜细胞。（图 1）显示了干细胞的来源以及它们如何被输送到视网膜。

干细胞治疗视网膜退行性疾病的作用机制

1.分化作用：间充质干细胞具有对视网膜细胞的巨大分化潜力。包括：光感受器、无长突细胞、视网膜神经节细胞、BPE样等细胞。

2.旁分泌作用：间充质干细胞能分泌多种细胞因子、生长因子及外泌体。间充质干细胞的旁分泌活性有助于视网膜细胞的修复和复苏。且MSCs的归巢作用有助于提高深层视网膜中感光细胞的存活率，从而提高视功能。

3.调控免疫炎症反应：眼内免疫系统的失调是一种常见于AMD、青光眼、糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎的病理状态，其表现为促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶（MMPS）的深度释放，逐渐导致内皮细胞紧密连接蛋白的丧失、破坏和渗漏，从而促进免疫细胞浸润。而间充质干细胞具有调节眼内免疫炎症反应的能力。

4.抗新生血管生成：大量的临床前研究和临床研究同样证实了间充质干细胞在抗新生血管生成治疗中的潜力。

间充质干细胞及其与视网膜退行性疾病的关系

间充质干细胞 (MSC) 是目前研究最多的成体干细胞类型，因为它们可能参与视网膜疾病的再生治疗。这些细胞大部分来自脂肪组织或骨髓，很容易从这些区域分离出来。它们具有多种特性，例如具有分化潜能、粘附在塑料表面的能力、产生细胞因子和生长因子、参与组织发育和再生等。MSCs 产生生长因子的能力被认为是其治疗潜力的主要贡献者。

对于视网膜再生，MSCs可以产生肝细胞生长因子 (HGF)、神经生长因子 (NGF)、神经胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDNF)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、色素上皮生长因子 (PEGF) ), 纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、表皮生长因子 (EGF)、血管生成素-1、促红细胞生成素、VEGF和TGF-β。如前所述，MSCs可以分化成视网膜细胞，这已被几位研究人员发现。进行了一项研究，以复制受损的视网膜与培养的小鼠骨髓间充质干细胞。将MSCs培养7天后，结果显示 MSCs 分化为具有视网膜细胞标志物并产生神经营养因子[21]。

干细胞治疗在视网膜退行性疾病和糖尿病视网膜病变中的研究现状

目前，科研人员已经开展使用胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞治疗视网膜退行性疾病的相关研究。

间充质干细胞治疗视网膜退行性疾病

在一项12名患有晚期干性AMD和地图状萎缩的患者的I/IIa期临床试验(NCT02286089) 中期报告中，试验显示人胚胎干细胞分化的视网膜色素上皮细胞在治疗过程中具有良好的安全性，长期随访在视网膜检测到移植细胞，并观察到地图状萎缩边界处视网膜色素上皮细胞层的恢复。

诱导多能干细胞也表现出可以改善退行性视网膜疾病的效果。在灵长类动物模型中，将诱导多能干细胞衍生的视网膜细胞移植到视网膜上修复，结果表明移植的细胞可以整合到视网膜中并与宿主细胞形成突触连接，改善了视网膜电图等等指标。

不过，胚胎干细胞需要配型和免疫抑制，也存在伦理问题，诱导多能干细胞分化潜能太大有致瘤的风险，相较而言，间充质干细胞的在临床应用中仍然具有天然的优势，并且已有有大量研究显示其治疗视网膜变性的安全性和潜力。

2020年，韩国一项I期临床试验中，间充质干细胞移植治疗外伤性视神经病变是安全的，没有严重不良反应发生，同时患者存在视力提高的表现。（Doi：10.2217/rme.2020.0044）

2021年，另一项最新的I期临床试验结果被报道，有多达50例以上患有色素视网膜炎的患者接受了来自间充质干细胞的移植治疗，在6个月的随访期中，近一半的患者眼睛表现出视力改善，并且没有出现严重不良反应事件。由于AMD等视网膜变性疾病也是属于衰老附带的疾病，因此间充质干细胞治疗视网膜变性疾病并不完全依靠分化与增殖，只要它能够定置在视网膜某个非特异的位置，其分泌的外泌体也可以带来丰富的神经营养因子，促进疾病的恢复。

2020 年Kahraman等对八名患有退行性黄斑疾病的患者进行了一项研究，这些患者的一只眼睛中植入了脂肪组织来源的间充质干细胞。这些患者被临床诊断为年龄相关性黄斑变性或 Stargardt 黄斑营养不良。研究人员确定了它们用于脂肪组织而不是骨髓来源的MSCs，因为他们能够更容易地收获它，具有更快的扩张和更高的蛋白质分泌。目标是评估无法治愈的视网膜疾病，并查看干细胞疗法是否有任何潜力。

该研究的结果包括8名患者中的7名患者的视力和视野检查有所改善，而他们的另一只眼睛则在恶化。

间充质干细胞治疗糖尿病视网膜病变

Gaddam等人进行了荟萃分析，在2019年通过不同的临床试验研究间充质干细胞如何帮助逆转糖尿病视网膜病变引起的视力丧失。

一项研究发现，脂肪干细胞和骨髓间充质干细胞都是恢复视网膜的有前途的选择。这部分是因为已发现脂肪干细胞在功能和表型上与周细胞相似。该研究是在出现糖尿病性视网膜病变早期症状的大鼠身上进行的。在大鼠的眼睛中注射脂肪干细胞，并监测其视网膜功能是否有所改善。使用视网膜电图，结果发现大鼠血管附近的渗漏和凋亡细胞显着减少。这意味着注射的脂肪干细胞似乎可以改善这些大鼠的视网膜功能。脂肪干细胞也被证明可以分化成周细胞，而周细胞通常在糖尿病视网膜病变患者中丢失。

另一项研究将脂肪干细胞注入糖尿病小鼠眼睛的玻璃体腔中。这项研究发现，脂肪干细胞可以减少氧化损伤并防止RGC丢失的发生。这是一个重要的发现，因为RGC丢失是糖尿病性视网膜病变发作的关键事件。目前，针对脂肪和骨髓间充质干细胞的使用及其对修复视网膜损伤的作用，正在进行多项人体临床试验。这些临床试验之一的例子包括将骨髓间充质干细胞给予因糖尿病性视网膜病变引起的不可逆视力丧失的受试者。然而，这些试验仍处于试点阶段，正在等待其实施的安全性和可行性得到批准^[5]。

干细胞治疗视网膜变性疾病需要解决的问题

在间充质干细胞成为治疗视网膜变性的可行方法之前，需要解决许多问题。

第一个问题是视网膜干细胞移植的安全性。许多专家担心，由于公众对干细胞疗法潜在成功的认识，许多行业将过早地将这些干预措施商业化，或者没有适当的临床研究设计。从而引发安全隐患。

另一个需要考虑的安全方面是涉及手术期间的移植技术。目前输送干细胞的手术技术存在必须解决的风险因素，例如视网膜穿孔、脱离、组织损伤等，这可能对患者的视力造成更大的损害。

干细胞研究也引发了伦理和政治争议，尤其是在知情同意方面。很多时候，I期临床试验中的人们期望他们会从试验中受益，然而，事实并非如此。I期试验旨在研究实验的安全性，而不是有效性。这导致了“治疗误解”，许多患者高估了他们的益处。研究人员必须就临床试验的作用对患者进行教育，而不是给他们不切实际的希望。像这样的伦理问题需要进行讨论，以便在未来提供适当的干细胞研究。

结论

尽管在批准间充质干细胞疗法作为一种治疗方法之前还有许多问题需要解决，但从上述研究中获得的结果为未来提供了一个有希望的选择。这种使用脂肪来源或骨髓来源的间充质干细胞的前瞻性选择将影响改善许多患有视网膜退行性疾病和糖尿病性视网膜病变的人的生活质量。

随着干细胞生物学的不断发展和研究，有望治疗目前“不可逆”的视网膜退行性疾病和糖尿病性视网膜病变，许多人正在和将要受到影响。

参考资料：

[1]Athanasiou D, Aguilà M, Bevilacqua D, Novoselov SS, Parfitt DA, et. al. (2013) The cell stress machineryand retinal degeneration. FEBS Lett. 587(13):2008-17.

[2]Jeon S, Oh IH. (2015) Regeneration of the retina: toward stem cell therapy for degenerative retinal diseases. BMB Rep. 48(4):193-9.

[3]McCulloch EA, Till JE. (2005) Perspectives on the properties of stem cells. Nat Med. 11(10):1026-8.

[4]Rao RC, Dedania VS, Johnson MW. (2017) Stem Cells for Retinal Disease: A Perspective on the Promise and Perils. Am J Ophthalmol. 179:32-38.

[5]Sriprachodaya G,Periasamy R, Gangaraju. (2019) Adult Stem Cell Therapeutics in Diabetic Retinotherapy. Int J Mol Sci. 30;20(19):4876.

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