干细胞治疗脑卒中的临床试验研究进展

中风和神经退行性疾病的发病率在现代社会逐渐增加，但仍然没有足够有效的治疗方法。干细胞是可以复制（自我更新）和分化进入人体的细胞，在基础研究中显示出重要意义，同时医生也将其用于临床试验以确定其有效性和安全性。现有临床试验主要针对中老年脑卒中或帕金森病患者（多为40-80岁），主要涉及经静脉和壳核注射间充质干细胞和骨髓间充质干细胞。干细胞治疗后患者的神经和运动功能得到恢复，在3个月至5年的随访期间发现安全性良好。

近期，中国泸州西南医科大学联合中国澳门特别行政区澳门大学中华医学研究院中药质量研究国家重点实验室在《Wiley Online Library》国际期刊杂志发表了一篇《干细胞治疗脑卒中及神经退行性疾病临床试验研究进展》的文章，文章回顾中风、阿尔茨海默病和帕金森病的所有临床试验和最新进展，希望未来干细胞疗法应用于临床，达到有效治疗率，造福患者。

本期重点回顾干细胞治疗中风的临床试验研究进展文章。

下期重点讲讲干细胞治疗神经退行性疾病的临床试验进展。

简介：干细胞是具有细胞增殖和潜能的细胞，在再生医学中具有巨大的应用潜力。这些细胞具有两个特性，即通过多次细胞生长和细胞分裂循环自我更新的能力，同时保持未分化状态，以及在生命过程中分化为特殊细胞类型的能力。就效力而言，目前正在研究五种类型：全能或全能、多能、多能、寡能和单能细胞。

临床试验是在人类身上进行的研究，由政府监管机构监督，以确定与现有替代方法相比，一种医学方法可用于治疗疾病或伤害的程度。这些试验的结构是为了收集有关新疗法的安全性和有效性的数据。与传统药物试验类似，干细胞试验旨在找到预防、治疗或诊断疾病的改进方法。目前，每年都有多项干细胞临床试验开展，包括血液病、糖尿病、肝硬化、呼吸系统疾病、骨关节疾病等，显示出巨大的临床应用潜力。

目前，神经系统疾病的干细胞疗法显示出巨大的潜力。最近的研究发现，源自含有MSC的氧化铁纳米颗粒 (IONP) 的磁性纳米囊泡可以显着改善缺血性病变靶向和治疗结果。在此，我们就目前干细胞在中风（脑缺血、脑出血）的临床试验进行综述，介绍临床试验的进展，指导未来临床研究和临床的方向。以及寻找预防、治疗或诊断疾病的改进方法。

文献检索：文章四部分的检索情况如下，文献检索来源为PubMed，各篇文类型限定为“临床试验”（表1）。

表1. 文献检索与选择。

干细胞治疗中风的临床试验

干细胞治疗脑出血（ICH）：ICH中与干细胞治疗相关的有效文章有4篇。从手稿中提取了临床试验的阶段、细胞干预、剂量、输注部位、试验数量（对照数量）、主要结果、安全性和年份（表2 ）。

表2：干细胞治疗脑出血 (ICH) 的临床试验总结。

细胞	剂量	地点	试验次数（对照）	阶段	主要成果	安全	年
同种异体间充质干细胞	3 × 10 8 (3)/6 × 10 8 (6)	脑室内	9	我	移植耐受性良好。	安全的	2018
自体间充质干细胞	<5 × 10 8	MCA	10 (10)	/	改善临床结果。	安全的	2018
同种异体 OEC、NPC、UCMSC、SC	1– 5 × 10 6	颅内实质、鞘内和静脉	10	/	神经功能得到改善（在 6-24 个月的随访期间）（Barthel 指数评分和临床神经功能缺损量表评分增加）。	安全的	2013
没有任何	/	/	32		CD34(+) 祖细胞可能参与脑出血患者的功能恢复。	/	2011年

注：阶段指临床试验的阶段。标题中的剂量是指细胞剂量。如果剂量仅以每千克细胞数（细胞/千克）表示，则每名患者的细胞剂量重新计算为 60 千克。安全性判断标准为患者耐受性良好，随访期间无严重不良事件发生。

ICH的干细胞疗法包括MSCs、嗅鞘细胞、神经祖细胞、脐带间充质细胞和雪旺细胞。所用剂量从1×106次到5×108次注射不等，注射部位集中在大脑（脑室内，MCA）、鞘内和静脉。用于评价的量表包括Barthel指数等。上述临床试验在移植后是安全且耐受性良好的。没有患者出现由MSC移植引起的严重不良反应或剂量限制性毒性，也没有观察到不良结局。

So Yoon Ahn用低剂量脑室内移植MSCs治疗了三名患有严重脑室内出血 (IVH) 的早产儿和用高剂量MSCs治疗了六名婴儿。结果表明，移植耐受性良好，移植后脑脊液（IL）-6水平升高。初始CSF IL-6和肿瘤坏死因子-α水平与基线心室指数显着相关。在这项研究中，没有婴儿死亡或出现与干细胞移植相关的严重不良反应。严重脑室内出血的早产儿脑室内移植间充质干细胞可能是安全可行的，值得进一步的II期研究。

VBhati对干预组中风发作后8-15天的10名急性中风患者进行同侧MCA动脉干细胞输注，而对照组不进行输注。结果发现，干预组中有 8名患者表现出良好的临床结果，改良Rankin量表评分小于2，而对照组中有4名患者达到了这一结果。

干细胞治疗脑缺血：有29篇文章与干细胞治疗脑缺血有关。临床试验的阶段、细胞干预、剂量、输注部位、试验数量（对照数量）、主要结果、安全性和年份如下（表3、 图1）。

细胞	剂量	回输方式	试验次数（对照）	阶段	主要成果	安全	年
同种异体间充质干细胞	4.5–5 × 10 6	Nasal	10	/	没有意外的大脑结构异常（在3个月的随访中）。	安全的	2022
同种异体间充质干细胞	3/6/9 × 10 7	IV	15	I	安全期超过1年。	安全的	2019
同种异体间充质干细胞	9 × 10 7	IV、	21	二	所有行为终点的显着改善和 Barthel 指数的增加（在12个月的随访中）。	安全的	2019
自体间充质干细胞	未提及	IV、	31 (13)	Ⅲ	运动功能得到改善，成像显示出更好的结果。	不确定	2022
自体间充质干细胞	1.2 × 10 8	IV、	9 (8)	二	检测到治疗组的梗死体积较基线显着改善（在12个月的随访中）。	安全的	2021
自体间充质干细胞	5 × 10 7	IV、	16 (36)	/	改良 Rankin 量表 (mRS) 评分下降。临床改善与血清基质细胞衍生因子-1水平和外部脑室下受累程度相关。没有观察到明显的副作用。	安全（5 年随访期间）	2010
自体间充质干细胞	1 × 10 8	IV、	5 (25)	一/二	Barthel指数和改良Rankin评分在 1 年内持续改善。	安全的	2005
自体 AD-MSC	6 × 10 7	IV、	4 (9)	Ⅱa	没有发生相关的严重不良事件或肿瘤（在2年随访期间）。	安全的	2022
同种异体 HNSC CTX0E03	2 × 10 7	The putamen	23	二	在基线时有残余上肢运动的患者中发现运动功能有所改善。	安全的	2020
同种异体 MSCs/NSPCs	3 × 10 7 /3 × 10 8 /3.6 × 10 8	IV/小脑延髓池	6个	/	神经功能、残疾程度和日常生活能力得到改善。	安全（在 2 年随访期间）。	2014
自体骨髓间充质干细胞	6 × 10 7	IV、	25	I	部分功能恢复（90天mRS ES中位数下降1分）。	不确定	2019
自体BMMNC 和 CD34+ 细胞	5 × 10 8	马华	10 (10)	/	它改善了临床结果。	安全的	2018
自体骨髓间充质干细胞	2.875 × 10 7	IV、	60 (60)	二	中风的治疗效果没有获益。	安全的	2014
同种异体 BMMNC	8 × 10 7	IV、	11	I	7例患者临床预后良好。	不确定	2012
同种异体 OEC、NPC、UCMSC、SC	1–5 × 10 6	颅内实质植入、鞘内植入、静脉给药	10	/	神经功能得到改善（在6-24个月的随访期间）（Barthel 指数评分和临床神经功能缺损量表评分增加）。	安全的	2013
自体 CD34+ 细胞	≤1×10 8	MCA	5个	I	所有患者的临床功能评分（改良 Rankin 评分和 NIHSS 评分）均得到改善，病变体积减小（在 6 个月的随访中）。	安全的	2014
自体脐带血	1–5 × 10 7	IV、	23 (46)	I	接受细胞治疗的18名婴儿中有 13 名存活，同时接受冷却的 46 名婴儿中有 19 名存活（在 1 年随访时）。	不确定	2014
同种异体UCMSCs	2 × 10 7	马华	4个	/	缺血性中风患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表评分有所改善，但出血性中风患者则没有。没有观察到重大意外事件（在 6 个月的随访期间）。	不确定	2012
同种异体 HNSC CTX0E03	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	20 (11)	/	感觉运动神经可塑性得到改善，运动功能恢复（2 年随访）。Barthel 指数、NIHSS 和改良的 Rankin 评分没有显着影响，但运动 NIHSS 和运动 Fugl-Meyer 评分显着改善。	不确定	2013
同种异体 Ctx-dp（从 CTX0E03 开发）	2 × 10 6 /5 × 10 6 / 10 × 10 6 /20 × 10 6	壳膜	11	I	观察到神经学改善。	安全（在 2年随访时）。	2016
同种异体醛脱氢酶-Bright Stem Cells (ALD-401)	无具体数据	IV、	60 (40)	二	治疗组 MRI 上小病灶的发生率较高，但主要疗效终点没有差异。	不确定	2019
自体 G-CSF 和 PBSC	3–8 × 10 6	皮下	15 (15)	二	卒中量表（NIHSS、ESS 和 EMS）和功能结果 (mRS) 的改善很明显，并且成像显示改善（在 12 个月的随访中）。	不确定	2014
脑脊液	600微克	/	40 (20)	Ⅱb	MRI 缺血性病灶体积相对于基线的变化趋于减小。	不确定	2012
脑脊液	600微克	皮下	24 (12)	Ⅱa	与对照组相比，各组之间的依赖性没有差异，并且功能结果在 G-CSF 剂量之间没有差异（在 3 个月的随访中）。	安全的	2006
脑脊液	900微克	皮下	10	/	G-CSF 组的神经功能改善更为明显，G-CSF 组周围区域的摄取显着改善，代谢活动与 EMS 评分呈正相关（在 1 年随访时）。	不确定	2006
同种异体牙髓干细胞	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	42 (34)	/	结果未公布	/	2022
同种异体间充质干细胞	6 × 10 7	鞘内	59 (59)	二	结果未公布	/	2019
自体骨髓间充质干细胞	2 × 10 7 /5 × 10 7	梗塞区周围	6 ~ 10	I	结果未公布	/	2017
自体牙髓干细胞	1 × 10 7	梗塞周围区域	9	我I	结果未公布	/	2016
自体骨髓间充质干细胞	1.2 × 10 8 /3 × 10 8	动脉内	76	二	结果未公布	/	2015

AD-MSCs，脂肪来源的间充质干细胞；BMMSCs，骨髓间充质干细胞；HNSCs，人类神经干细胞；IV、静脉注射；MCA，大脑中动脉；MSCs，间充质干细胞；NSPCs、神经干/祖细胞；UCB，脐带血；UMSc，脐带间充质干细胞。

近年来开展了大量关于脑缺血的新临床试验。总的来说，干细胞治疗脑缺血进入临床的势头强劲。干预方法多种多样，其中MSCs、BMMSCs和NSCs占细胞干预的最大部分，其次是脐带间充质细胞、CD34+细胞、嗅鞘细胞、雪旺细胞和牙髓干细胞。干预方法还包括使用G-CSF，它间接调节干细胞的动员。总体而言，干细胞治疗脑缺血的安全性令人满意。与干预相关的不良事件与对照组相比轻微或无显着差异，未观察到意外的脑结构异常。

注射途径也比较多样。MSCs大多通过静脉注射，在一些试验中，注射是通过脑梗塞的同侧壳核或鼻内给药。对于其他细胞类型，主要选择 MCA 途径、鞘内、小脑延髓池和脑梗塞区域。

急性脑缺血定义为发病后24小时至1周内的脑缺血。干细胞治疗急性脑缺血是安全的，但疗效参差不齐。

在一项单臂I期临床试验中，在发病后24-72小时内对中度急性缺血性卒中患者进行骨髓采集和静脉输注自体BMMNCs（1000万个细胞/千克），接受治疗的患者表现出1个百分点的降低第90天在mRS中的 ES，结果安全。

在另一项前瞻性研究中，Banerjee等人开展了一项非随机、开放标签的I期研究，该研究涉及通过大脑中动脉向症状发作7天内就诊的5名严重前循环缺血性卒中患者输注自体CD34+细胞；所有患者在6个月的随访中均观察到临床功能评分的改善和病变体积的减少。G-CSF还显示出在近期缺血性中风患者中有效动员骨髓CD34+干细胞的潜力。

发病后持续1-3周的脑缺血称为亚急性脑缺血。

干细胞治疗亚急性脑缺血已显示出可靠的安全性，疗效与患者个体差异有关。静脉注射自体骨髓间充质干细胞治疗亚急性中重度颈动脉缺血性脑卒中试验一例，缺血性脑卒中患者参与7-30天内自体骨髓间充质干细胞静脉注射治疗一例一例前周期同侧MCA动脉干细胞输注治疗的试验结果表明治疗具有良好的可行性，并改善了运动神经的可塑性。

用同侧MCA动脉内输注干细胞进行的治疗在大多数患者中也显示出良好的临床结果。

缺血性卒中后3周开始的治疗被认为是慢性期治疗。

目前，慢性中风尚无有效的治疗方法。幸运的是，相当多的患者在干细胞治疗后表现出行为终点的显着改善以及神经和运动功能的恢复。

值得注意的是，Keith W Muir等人使用同种异体人神经干细胞系 CTX0E03对23名在缺血性中风后2-13个月有明显上肢运动缺陷的成年人进行脑梗死同侧壳核植入；ARAT改善仅见于基线时有残余上肢运动的患者。单次输注2×10Yongjun Jiang将7个UCMscs通过导管注入大脑中动脉M1段，改善了缺血性中风患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表评分，但对出血性中风患者没有影响。

Jin Soo Lee对85名严重脑动脉区域梗死患者进行了一项开放标签、观察员设盲的临床试验。缺血性中风患者接受了自体培养的MSCs的静脉注射，而对照组则没有接受个体隔离。改善程度与血清基质细胞衍生因子-1水平及外脑室下区受累程度有关。

国内3项间充质干细胞治疗中风IND获批

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，截止目前，国内已经有3款间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的新药IND获得临床默示许可。关于间充质干细胞治疗的临床疗效也不断被报道。

总结与展望

现代社会脑卒中的发病率逐渐升高，但临床上尚无有效的治疗方法。大量的基础研究和动物实验表明，再生医学在当前和未来的医学治疗中具有巨大的应用潜力。通过使用动物模型，很难估计患者的哪些病理方面（时间、程度、年龄、并发症等）可以从干细胞治疗中获益最多。因此，需要涉及大量患者或真实世界数据的临床试验来解决这个问题。

就目前的临床试验来看，几乎所有用于中风的干细胞疗法都是安全的，没有肿瘤形成和相关的重大不良事件。脑卒中有很多实验结果，尤其是脑缺血，显示出其治疗的有效性。提示未来可以开展更多的干细胞临床试验，积极寻求潜在有效的干细胞疗法。

参考文献：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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