《自然》子刊：血管内皮是干细胞治疗勃起功能障碍的基本途径

最新研究发现，血管内皮细胞被认为是勃起功能障碍 (ED) 发病机制的关键因素。干细胞及其衍生物治疗糖尿病（DM）ED和海绵体神经损伤（CNI）ED的疗效和机制是未来的研究趋势。

ED的干细胞治疗是该领域的热点，旁注指出干细胞可能主要通过改善内皮功能发挥作用。血管内皮细胞和VEGF可直接或间接修复神经和海绵体平滑肌，最终改善勃起功能。相关研究结果发表国际期刊《自然·细胞死亡发现》上。这是中国中医科学院研究生院与中国中医科学院广安门医院、河北中医药大学的科学家开展的研究。

事实

1、本研究为血管内皮与勃起功能障碍的交叉研究提供了方向。

2、血管内皮和VEGF是干细胞治疗DMED和CNI-ED的基本通路。

3、干细胞外泌体、培养基和基因标记的干细胞可以发挥与干细胞本身相似或更好的作用。

开放式问题

1.血管内皮和VEGF是否可以成为其他机制的驱动因素，ED的发病和恢复有哪些更深层次的机制？

2.干细胞治疗中细胞本身有多重要，有哪些实用的新方法和新技术？

3.干细胞治疗的临床疗效和安全性如何？

介绍：勃起功能障碍（ED）是一种常见的疾病，定义为不能达到或维持阴茎勃起以获得满意的性生活。ED对患者的健康有明显的负面影响，许多ED患者有抑郁症和焦虑症。同时，这种情况对夫妇的生活质量有进一步的影响。

马萨诸塞州男性老龄化研究表明，在40至70岁的男性中，ED的发病率约为52%，估计到2025年人口将达到3.22亿。据统计，80%以上的ED患者有器质性病变，在ED的早期阶段，血管内皮出现异常。

众所周知，ED是心血管疾病（CVD）的一个预测因素，它起源于与ED类似的血管内皮功能障碍。初次发病时没有血管危险因素的ED患者在10年内发生CVD和高血压的风险超过30%。这意味着内皮功能紊乱是这两种疾病发生和发展的共同病因。此外，内皮功能障碍还与许多其他疾病有关，如糖尿病、慢性肾衰竭、肿瘤生长、乳糜泻等。

ED的一线治疗药物为枸橼酸西地那非（万艾可）等5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）。然而，大约20%没有其他合并症的ED患者以及40%糖尿病或者前列腺切除术ED患者服用此类药物均无效。因此，寻找新的治疗方法和血管内皮的潜在机制对补救ED，甚至相关的条件是有益和必要的。有鉴于此，我们渴望在ED领域寻找血管内皮的研究趋势，以便找到新的有效疗法和潜在机制，最终目的是更好地治疗ED。

方法：我们通过CiteSpace 6.1.R3进行了国家、机构和作者的共同作者分析、关键词共现分析、文献和作者的共引分析。Web of Science核心合集（WOSCC）1991年至2022年的1431篇文章被纳入分析。我们在每张地图中发现了一些有影响力和前沿的节点，包括国家、机构、作者、文章等。干细胞、疗法、氧化应激、海绵体神经损伤、根治性前列腺切除术、纤维化、勃起功能、间充质干细胞和细胞凋亡可能是热门关键词。

结果：从文献分析的结果中，我们可以得到一些有意义的信息。在作者的共同作者分析和共被引分析中，有影响力和活跃的研究人员清晰地出现，有助于加强交流与合作，最终促进我们自身的发展。这就是这两个分析的意义所在。

关键词共现和文献共引分析为我们提供了研究趋势和热点。干细胞、糖尿病（DM）ED和海绵体神经损伤（CNI）ED的临床和动物研究可能是未来的趋势。在这种检索模式下，发现了这些热点，表明这三个热点都与血管内皮密切相关。

血管内皮功能障碍和VEGF减少促进DMED和CNI-ED的发展

内皮功能障碍被认为是糖尿病相关ED的主要病理因素。糖尿病中的高血糖和氧化应激导致血管损伤并减少海绵体的血液供应。同时，高血糖和晚期糖基化终末产物促进氧化应激和超氧自由基的产生，激活多种途径并最终促使内皮细胞损伤和凋亡。

这些因素导致eNOS和VEGF 合成减少，而eNOS参与NO/cGMP通路，VEGF是重要的营养因子，可促进血管生成和内皮细胞增殖，增加阴茎血液流入。此外，糖尿病患者内皮祖细胞的分化调节功能受到抑制，从而损伤血管内皮功能。

ED在RP后很常见，由神经损伤直接引起。但内皮功能障碍在CNI-ED 的发展中也很重要。CNI-ED模型实验表明，内皮修复是EF恢复的主要原因。无论是对于DMED还是CNI-ED，许多实验都证明了VEGF广泛而重要的作用，它促进神经修复和增加nNOS的表达，并在体外表现出神经修复作用。

此外，VEGF激活PI3K/AKT/mTOR通路，刺激自噬以对抗海绵体组织的细胞凋亡。此外，VEGF可以促进血管生成，血液流入的增加带来更多的氧气和营养来修复神经和CCSMCs。由此可见，血管内皮和VEGF可促进EF的恢复。

干细胞治疗糖尿病勃起功能障碍的机制

（1）MSC促进海绵体微细血管平滑肌和内皮功能恢复，有利于充血并维持一段时间；

（2）改善海绵体纤维化；

（3）改善糖尿病ED患者的周围神经和自主神经病变；

（4）清除氧自由基，减轻海绵体的炎症和凋亡。其实，MSC治疗勃起功能障碍的机制不外乎上述几条，而不仅仅限制于糖尿病并发勃起功能障碍。

干细胞治疗海绵体神经损伤勃起功能障碍的机制

干细胞治疗CNI-ED的机制与上述类似，涉及内皮细胞、神经细胞和平滑肌细胞含量的上升。TiY等人发现体外CBMSCs的CM中存在更多的神经营养因子，尤其是VEGF和NT4，这可能解释了为什么CBMSCs在体内比ADSCs更有效。金SG等表明50%和100%浓度的CM最有效，并发现在体外，血管营养因子（VEGF、ANG）的浓度远高于神经因子（BDNF、NGF、GDNF）。这可能告诉我们VEGF和血管内皮在EF恢复中的重要性。

除了上述营养和康复功能外，干细胞治疗还可以抑制内皮细胞、神经细胞和平滑肌细胞的凋亡。

总的来说，一方面，干细胞疗法可以通过各种营养因子对血管内皮、神经和平滑肌进行滋养和修复，从而促进组织再生。另一方面，它具有抗纤维化、抗细胞凋亡和抗炎作用。值得注意的是，与其他途径相比，血管内皮和VEGF似乎更为关键，因为内皮和VEGF不仅可以直接提高EF，还可以通过促进神经和平滑肌的恢复来间接提高EF。

干细胞治疗海绵体神经损伤勃起功能障碍和糖尿病勃起功能障碍的临床前景

用于CNI-ED和DMED的干细胞效率已通过表1中列出的几项临床试验进行验证。他们都表示它改善了EF，同时保持良好的耐受性和安全性。两项测试发现收缩期峰值速度 (PSV) 显着增加，相反，这两项测试并不明显。YiouR等人表明%PNORT得到改善，意味着血管内皮功能恢复。这意味着即使血管内皮损伤可能不是CNI-ED最重要的病理变化，但它是至关重要的。仍有更高质量的临床研究来评估各种干细胞疗法的有效性和安全性。

Year	First Author	Cause	age	Population	Intervention	Outcome	Tests	SAE
2021	You D	DM/CNI	57.0 ± 14.3/67.8 ± 9.1	5/5	BMSCs	IIEF-5 at 1month ↑	PSV and EDV ( + )	No
2021	Al Demour S	DM	25–75	22	2 consecutive WJ-MSCs	IIEF-5 and EHS ↑	PSV basal and 20-min PSV↑	No
2021	Mirzaei M	DM	50–70	20	10 for MSCs, 10 for nomal saline	IIEF-5 ↑	PSV and EDV and RI ( + )	No
2017	Al Demour S	DM	49–60	4	2 consecutive BM-MSCs	EF, IIEF-15, EHS ↑	No	No
2017	Yiou R	CNI	59.9 ± 3.8	6	BM-MNCs	IIEF-15 ↑	No	No
2016	Yiou R	CNI	45–70	3 per group	BM-MNCs in four dose: 2 × 107, 2 × 108, 1 × 109, 2 × 109	EF, IIEF-15, EHS ↑ greater in 2 × 109	PSV and %PNORT↑	No
2016	Haahr MK	CNI	46–69	Continent: 11Incontinent: 6	ADRCs	8/11 EF ↑ 0/6 EF ↑	No	No
2010	Bahk JY	DM	57–87	7	UCBSCs	EF ↑	No	No

SAE严重不良事件、BMSCs或BM-MSCs骨髓间充质干细胞、PSV收缩期峰值速度、EDV舒张末期速度、WJ-MSCs沃顿胶质间充质干细胞、RI阻力指数、EF勃起功能、BM-MNCs骨髓单个核细胞、PNORT阴茎一氧化氮释放试验、ADRCs脂肪来源的再生细胞、UCBSCs脐带血干细胞。

结论

根据该研究，血管内皮是恢复EF的关键。血管内皮功能的改善和VEGF的上升可能是干细胞治疗糖尿病勃起功能障碍和海绵体神经损伤勃起功能障碍的重要机制，因为两者的改善促进了神经和平滑肌功能的恢复。这可能是进一步研究干细胞疗法的起点。

干细胞治疗CNI-ED和DMED的研究，如干细胞治疗的临床疗效和机制、提高干细胞疗效的新技术、替代方法和基本机制等，是未来的趋势。它是有意义的，需要不断探索，使干细胞治疗真正应用于临床实践。

参考资料：Zou, H., Zhang, X., Chen, W. et al. Vascular endothelium is the basic way for stem cells to treat erectile dysfunction: a bibliometric study. Cell Death Discov. 9, 143 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01443-9

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