酒精性和非酒精性脂肪肝的治疗选择：综述

概述：酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球严重的健康问题。这两种疾病具有相似的病理特征，从简单的脂肪变性到肝炎，再到肝硬化和肝细胞癌。虽然大多数酒精或热量摄入过多的人都会出现肝脏脂肪异常堆积（单纯性脂肪变性），但也有一小部分人会发展为进展性肝病。尽管对这两种疾病的病理生理学进行了广泛的研究，但目前仍没有靶向疗法。

ALD的治疗方法仍与50年前一样：禁欲、营养支持和皮质类固醇（如果禁用类固醇，则可选择喷托维林）。至于非酒精性脂肪肝，治疗方法主要是减轻体重和控制并发症。因此，迫切需要针对病理生理学的新疗法。然而，这些疾病的发病机制涉及多个相互关联的途径，这表明单一的治疗药物不可能成为有效的治疗策略。因此，最终需要针对多个靶点的综合疗法。在本综述中，我们将介绍ALD和非酒精性脂肪肝的治疗方案，包括目前正在研究的各种新型靶向疗法。我们希望很快就能为每种疾病找到有效的多种治疗方案。

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酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是严重的健康问题，其发病率随着时间的推移呈逐年上升趋势。全世界每年约有4%的死亡和5%的残疾是由酒精造成的。据美国疾病控制和预防中心2013年估计，在美国，因酒精导致的急性死亡人数已超过慢性疾病导致的死亡人数（44000比35000）。机动车事故一直被认为是可归因于酒精伤害的急性死亡的主要原因。

非酒精性脂肪肝的发病率和患病率每十年都在上升。目前，在西方国家和亚洲国家，分别有25%-35%和5%-15%的普通人群受到这种疾病的影响。与普通人群相比，2型糖尿病患者（60%-70%）和肥胖或病态肥胖者（75%-92%）的这一比例更高。在过去三十年中，美国肥胖症的发病率已从占总人口的10%上升到60%，这被认为是非酒精性脂肪肝发病率上升的主要因素之一。

这两种疾病的风险因素众所周知。ALD患者饮酒过量，而NAFLD患者通常肥胖，有胰岛素抵抗和/或代谢综合征。各种研究的现有数据表明，非酒精性脂肪肝可能是代谢综合征的肝脏表现。这两种疾病的病变范围从良性脂肪变性到肝炎，再到肝硬化和肝细胞癌。大多数非酒精性脂肪肝或低密度脂蛋白胆固醇肝患者的肝脏脂肪变性通常没有症状，只有20%-35%的患者会发展为脂肪性肝炎或肝硬化。

在过去的四十年中，ALD的治疗方案并没有改变，戒酒仍然是治疗的基石。营养疗法和类固醇疗法为治疗提供了支持。遗憾的是，酒精性肝炎是ALD最严重的表现，对皮质类固醇治疗无效的患者短期死亡率高达 50%。此外，对于类固醇治疗无效或有类固醇禁忌症（上消化道出血、肾功能受损和败血症）的患者，可供选择的治疗方案也很有限。虽然非酒精性脂肪肝的治疗主要针对减轻风险因素，如通过以营养和运动为重点的生活方式调整逐步减轻体重，但也发现利用胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）和抗氧化剂（维生素 E）的其他疗法也很有用。然而，这些疗法的长期安全性和不良反应尚未得到严格评估。

因此，这些肝病需要有效而安全的治疗方案。在这篇综述中，我们将介绍这两种疾病的现有疗法以及即将推出的潜在新方法和治疗策略。

酒精性肝病治疗

综合管理

过去50年来，戒酒一直是ALD治疗的主要疗法。然而，突然戒酒会出现严重的症状。因此，治疗酒精戒断综合症极其重要，需要补充液体、热量、维生素和矿物质。病情不稳定的患者需要入住重症监护病房，肝性脑病患者通常需要气道保护。表1总结了ALD和ASH（酒精性脂肪性肝炎）的治疗方案和潜在的新方案。

表1：酒精性肝病和酒精性脂肪性肝炎的治疗方案。

戒酒：治疗的第一步要求患者接受他们对酒精有依赖性和上瘾的事实。戒酒可以解决酒精性脂肪肝疾病，并可以提高肝硬化或失代偿性肝衰竭患者的生存率。因此，激励患者戒酒并遵循正确的治疗方案是主要步骤。

吸烟和肥胖是ALD进展的独立危险因素。因此，改变生活方式，如减肥和戒烟也有帮助。丙型肝炎病毒（HCV）是ALD进展的另一个独立危险因素，因为两种药物在促进肝损伤和HCC发展方面具有协同有害作用。这种效应的主要机制是酒精和丙型肝炎病毒都会改变细胞免疫，增加自由基氧化损伤，并且在酒精暴露的情况下，会促进丙型肝炎病毒的复制。因此，这种组合通常会导致在更年轻的时候出现具有严重组织学特征的晚期肝病，并降低生存率。据报道，与未感染HCV的酗酒患者相比，感染HCV的酗酒患者患肝硬化的风险增加30倍，全因死亡的风险增加2至8倍。因此，所有ALD患者在开始治疗前均应进行HCV筛查，并建议所有HCV患者停止或减少饮酒。

营养支持：大多数ALD患者营养不良，疾病严重程度往往与营养不良程度相关。ALD的大多数并发症与蛋白质热量营养不良密切相关。因此，营养支持是ALD治疗的重要步骤之一。维生素（如叶酸、维生素B6、维生素B12、维生素A和硫胺素和矿物质（如硒、锌、铜和镁）经常被发现在ALD中发生改变，一些人认为这些改变在肝损伤的发生和进展中发挥作用。特别是，ALD患者和动物模型中的锌水平下降，补充锌已被证明可以改善ALD。

一项主要研究还表明，肠内营养可减少此类患者的感染并发症并降低1年死亡率。 美国胃肠病学会和美国肝病研究协会指南建议ALD患者每天摄入1.2至1.5g/kg的蛋白质，每天摄入35至40kcal/kg体重的能量。这类营养不良的患者通常容易感染，因此还建议经验性抗生素治疗。

糖皮质激素：已经有各种关于使用皮质类固醇治疗ALD患者的临床试验。尽管结果好坏参半，但皮质类固醇总体上有利于这些患者的生存。不幸的是，40%的患者对皮质类固醇没有反应，几乎没有其他治疗选择。因此，迫切需要新的靶向疗法来治疗此类患者。

PTX：类固醇通常用作DF≥32的严重酒精性肝炎患者的一线治疗，肾功能衰竭或HRS或有类固醇禁忌症的患者除外。PTX（400mg，每天3次，持续28天）是这种情况下的替代品（I类，B级）。PTX可减少TNF-α等促炎细胞因子，具有抗纤维化特性，并通过降低HRS的发生率来降低死亡率。对ASH患者进行的一项初步研究表明，与服用安慰剂的患者相比，使用PTX可以降低死亡率和HRS发生率。

抗TNF治疗：慢性酗酒者肠道通透性增加，促进肠腔抗原尤其是内毒素的易位到达肝脏并增强TNF-α的产生。TNF-α被发现与严重酒精性肝炎患者的疾病严重程度相关，并且在各种酒精性肝损伤动物模型中的酒精性肝损伤中也发挥着至关重要的作用。

抗氧化剂：酒精通过增加活性氧（ROS）和降低内源性抗氧化剂水平引起氧化应激。但迄今为止，所有单独或与类固醇联合使用抗氧化剂（例如卵磷脂、β-胡萝卜素、维生素 C、维生素 E、别嘌呤醇、去铁胺和 N-乙酰半胱氨酸）的试验都令人失望。

肝移植：肝移植仍然是ALD导致的末期失代偿性肝硬化的最终治疗方法。对类固醇无反应的严重酒精性肝炎患者的3个月死亡率为70%，而HRS的死亡率≥90%，除非患者接受肝移植。目前，治疗对类固醇无反应且里尔评分>0.56的严重酒精性肝炎患者的选择很少。因此，肝移植仍然是此类患者的唯一希望，但酗酒者的移植问题一直存在争议。担忧包括累犯风险、术后护理依从性差以及ALD是一种自残性疾病。移植后的再犯是一个重大挑战，其发生率为10%-50%。

ALD的潜在新治疗选择

基础科学的进步有助于更好地了解ALD的病理生理学，并提供了新的治疗选择，如下所述。

益生菌和抗生素的作用：健康的肠道菌群对我们的健康至关重要。酒精引起的肠道菌群变化在酒精性肝炎的发病机制中发挥着重要作用。

S-腺苷甲硫氨酸和甜菜碱的作用：S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 是一种关键的甲基供体，参与许多对正常肝功能至关重要的甲基化反应。SAM还通过激活GSH合成途径发挥抗氧化剂的作用。

靶向各种趋化因子和白细胞介素的作用：趋化因子在酒精性肝炎的发病机制中发挥着关键作用。研究表明，与正常对照肝脏相比，各种趋化因子及其亚家族成员，包括CXCL5、CXCL6、CXCL10和CCL20，在 ASH 肝脏中的含量显着升高，并且较高的水平与较差的预后和结果相关。

内源性大麻素的作用：内源性大麻素通过大麻素受体CB-1和CB-2发出信号，与ALD的发病机制有关。使用酒精性肝损伤动物模型的研究表明，CB 缺陷小鼠具有抵抗力，而CB2缺陷小鼠更容易受到脂肪肝损伤。这些发现表明，针对CB1和CB2受体的治疗应作为ALD治疗的替代方案。

骨桥蛋白的作用：有大量证据表明骨桥蛋白（OPN）在许多器官损伤后的伤口愈合中发挥着显着作用。它是一种具有促纤维化特性的细胞外基质蛋白，被发现在酒精性肝炎患者中高表达。一项研究表明，缺乏 OPN 的小鼠可以减轻酒精介导的肝病。应进行更多研究来评估OPN作为潜在治疗靶点。

干细胞治疗：造血干细胞移植是一个不断发展的领域。尽管该领域的研究有限，但它可能是未来一种有前途的治疗方法。

最近的研究表明，干细胞移植可以减轻肝硬化患者的肝脏炎症并改善纤维化。间充质干细胞（MSC）直接抑制肝星状细胞的活化，也可能诱导肝星状细胞凋亡。据报道，它们还可以刺激内源性肝细胞的增殖。对12名ALD患者进行的一项初步研究评估了通过肝动脉输注骨髓来源的MSC后肝脏的再生能力，结果显示组织学分级有所改善，TGF-β、1型胶原和平滑肌肌动蛋白总体下降。

另一项针对9名肝硬化患者通过门静脉注射骨髓干细胞的类似研究发现，Child-Pugh评分和白蛋白水平显着改善。据报道，肝硬化患者干细胞治疗后肝功能也得到改善。这些研究的结果令人鼓舞，干细胞疗法可以作为ALD的潜在突破性治疗方法。然而，干细胞的益处和安全性应该通过大型随机对照试验进行检验。

非酒精性脂肪肝治疗与ALD一样，NAFLD迄今为止还没有有效的治疗方法。在缺乏经过证实有效的治疗方法的情况下，我们必须采用多学科方法治疗NAFLD，综合考虑药物和因素来对抗NAFLD涉及的多种病理危险因素。表2总结了这些内容，并在下面进一步讨论。

表2：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的治疗方案。

结论

ALD和NAFLD都是慢性肝病，具有从单纯性脂肪变性到肝硬化的相似谱系，仅在病因上存在基本差异。尽管对这两种疾病的病理生理学有了很多了解，但仍然没有有效的治疗方法。ALD的治疗基本上依靠戒酒、营养支持、生活方式改变、类固醇和肝硬化并发症的对症治疗，而NAFLD的治疗重点是减肥、运动和使用胰岛素增敏剂。消除病因将是治疗这两种疾病的最有效方法。然而，这些疾病的发病机制涉及多个相互关联的途径，表明单一治疗剂不太可能是有效的治疗策略。

因此，最终需要针对多个靶点的联合治疗。未来的研究领域还包括对药物治疗无反应的严重 ASH 患者进行肝移植的安全性、有效性和伦理考虑。针对这两种疾病的各种新的靶向疗法正在研究中，希望很快我们将为每种疾病提供有效的多重治疗方案。

参考资料：

Singh S, Osna NA, Kharbanda KK. Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review. World J Gastroenterol 2017; 23(36): 6549-6570 [PMID: 29085205 DOI: 10.3748/wjg.v23.i36.6549]

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