乙型肝炎：我们离治愈乙型肝炎越来越近了吗？

乙型肝炎是一种影响肝脏并可引起急性和慢性疾病的病毒感染，影响着全世界约2.96亿人。根据世界卫生组织（WHO）的最新统计，2019年估计有82万人死亡。 

该病毒最常在分娩过程中传播给儿童，但也可以通过性交过程中接触血液和其他体液、不安全注射或接触尖锐器械传播。

目录

1. 慢性乙型肝炎如何影响一个人的日常生活？
2. 寻找乙型肝炎的功能性治愈方法
3. 寻找乙型肝炎治愈方法的最新研究
4. Bepirovirsen进入3期临床试验 
5. Barinthus Biotherapeutics的乙型肝炎候选药物VTP-300取得积极数据 
6. 新候选疫苗TherVacB进入乙型肝炎临床试验
7. 干细胞治疗乙肝的临床研究进展
8. 乙型肝炎治愈进展的障碍是什么？

慢性乙型肝炎如何影响一个人的日常生活？

虽然急性乙型肝炎感染通常会在六个月内消退并且不需要治疗，但慢性感染（即感染持续超过六个月）可能会成为终生问题，导致严重的长期健康问题，包括肝损伤、肝硬化、和肝癌。它甚至可能是致命的。

“慢性乙型肝炎深刻影响患者的生活质量。在身体上，个人可能会出现腹痛、疲劳、恶心和呕吐等症状。心理损失也同样严重，包括害怕披露和传播。歧视和污名化的经历会加剧社会孤立，导致抑郁和焦虑，”伦敦国王学院肝病研究所肝脏免疫学小组的高级科学家桑德拉·菲利普斯评论道。 

因此，治愈方法将显着改变患者的生活，减轻慢性乙型肝炎感染造成的症状和心理损失。但我们距离治愈疾病到底还有多远？

寻找乙型肝炎的功能性治愈方法

Phillips表示，最终目标是找到乙型肝炎的“功能性治愈”，这可以定义为导致乙型肝炎 DNA 水平持续检测不到，并且治疗后乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 消失。 

“这种功能性治愈模拟了感染的自然消退，进一步降低了肝细胞癌（HCC）风险，使其成为患者非常理想的结果。由于乙型肝炎复制模板、乙型肝炎慢性化的原因、共价闭合环状DNA (cccDNA) 的持续存在以及宿主染色体中整合的乙型肝炎DNA片段的存在，彻底治愈和绝育治愈仍然难以实现。 ，”菲利普斯解释道。 

目前，慢性乙型肝炎患者的主要选择包括核苷/核苷酸类似物（NUC）抗病毒治疗。  

“针对复制基因组的病毒聚合酶的直接作用抗病毒药物是慢性乙型肝炎最常见的治疗选择。它们具有良好的耐受性并能有效抑制基因组复制，但因为即使在没有复制的情况下基因组仍然存在，洛克菲勒大学病毒学和传染病实验室的研究员比尔·施奈德说：“治愈很少见。”

值得注意的是，还有一种既定的疫苗可以提供针对乙型肝炎的保护，但这只是一种预防措施，并不能治愈活动性感染。

寻找乙型肝炎治愈方法的最新研究

然而，围绕寻找乙型肝炎的治疗方法正在进行大量研究，特别是因为它的表亲病毒丙型肝炎现在可以通过抗病毒药物治愈大约 95% 的病例。 

事实上，施耐德最近参与了一项研究，研究人员开发了一种在实验室研究乙型肝炎的方法，可以更好地了解病毒在其生命周期的关键部分的行为和特征。 

“乙型肝炎被认为是一种 DNA 病毒，但其基因组在复制过程中会通过 RNA 中间体。我们通过用 RNA 启动乙型肝炎基因组复制来利用这一功能。这种方法的一个好处是它具有出色的信噪比特性，这使我们能够识别和量化人群中罕见的耐药变异。”Schneider 解释道。

“监测和解决耐药性是抗病毒治疗开发的重要组成部分，因此这种方法可能对治疗工作有用。我们还预计该方法可用于药物发现的早期步骤，例如高通量筛选。”  

菲利普斯表示，丙型肝炎治疗方法的发现似乎也刺激了制药和生物技术公司，它们现在正在加倍努力寻找乙型肝炎的治疗方法。

Bepirovirsen进入3期临床试验

目前正在开发的一种特别有前景的治疗乙型肝炎的疗法称为贝匹罗韦森（bepirovirsen）。它是一种研究性反义药物，旨在抑制与乙型肝炎相关的病毒蛋白的产生。 

这些蛋白质与感染和复制有关，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），它也与慢性乙型肝炎患者的不良预后有关。通过同时减少乙型肝炎病毒复制和抑制病毒抗原，希望该疗法将刺激先天免疫并成为患者的功能性治愈方法。 

贝匹罗韦森的开发是Ionis Pharmaceuticals和葛兰素史克 (GSK) 之间的合作成果，葛兰素史克于2019年8月根据合作开发和许可协议获得了Ionis乙型肝炎项目的许可。两家公司今年早些时候宣布已启动两项3期试验，以进一步评估贝匹罗韦森。葛兰素史克 (GSK)获得该疗法的许可协议后，还计划在今年某个时候与 Arrowhead Pharmaceuticals的小干扰核糖核酸 (siRNA) 治疗乙型肝炎药物JNJ-3989联合进行2期试验。十月来自杨森。 

此外，基于贝匹罗韦森已完成的2b期试验及其长期随访试验的良好结果，美国食品和药物管理局（FDA）决定授予该药物快速通道地位；朝着将乙型肝炎治疗方法推向市场的方向迈出了充满希望的一步。 

Barinthus Biotherapeutics的乙型肝炎候选药物VTP-300取得积极数据

迄今为止在治疗慢性乙型肝炎感染的临床试验中取得积极成果的另一种药物是Barinthus Biotherapeutics的 VTP-300（以前称为 Vaccitech），这是一种新型抗原特异性免疫疗法。

去年3月，宣布该药物的1b/2a期临床试验已产生积极的最终数据。该试验纳入了55名慢性乙型肝炎患者，观察到VTP-300可以诱导患者的HBsAg有意义且持续的降低。

最近，Barinthus 还提供了VTP-3002b期和2a期试验的积极中期数据。第一项研究将VTP-300与低剂量 Opdivo (nivolumab)（一种抗PD-1抗体）和标准护理核苷类似物 (NUC) 疗法配对。该组合使所有治疗组患者的 HBsAg 显着降低。 

与此同时，将VTP-300与Arbutus Biopharma的RNAi候选药物imdusiran相结合的2a期试验显示，当患者最初仅接受imdusiran治疗24周时，HBsAg“大幅降低”。当患者在第26周和第30周接受ATP-300或安慰剂时，除了正在进行的NUC治疗外，Barinthus的治疗似乎维持了患者的低HBsAg水平，而安慰剂组在治疗后约 12 周看到其水平升高。接受最后一剂imdusiran。 

新候选疫苗TherVacB进入乙型肝炎临床试验

最近进入乙型肝炎临床试验的候选疫苗是另一种治疗性疫苗，称为TherVacB，该疫苗于2024年1月25日启动了首次人体临床试验。 

该疫苗已经经过了广泛的临床前测试，并经过了12年的基础研究。它是在慕尼黑亥姆霍兹领导下设计和开发的。 1a期试验将在24名18至65岁的健康参与者中调查疫苗的安全性和免疫原性。 

该疫苗的首席科学家Ulrike Protzer教授在一份新闻稿中表示：“TherVacB是基于对慢性HBV感染中免疫系统挑战的深入了解，是慕尼黑多年来专门研究的结果。”由德国感染研究中心提供。 “我们的方法旨在准确诱导所需的免疫类型，并覆盖全球95%以上的HBV菌株。”

申请TherVacB的首次住院1b/2a期试验的准备工作也在进行中，该试验旨在评估慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性。这项研究计划在德国、意大利、西班牙进行、英国和坦桑尼亚，并由欧盟资助，作为地平线 2020研究项目的一部分。

细胞治疗的发展给乙肝/乙肝肝硬化患者带来新希望

对于乙肝的治疗，在药物辅助治疗的基础上，通常呼吁生活规律，合理饮食，适量活动，动静结合成为治疗乙肝的基本疗法。

随着细胞治疗的兴起，免疫细胞做减法，清除体内病毒；干细胞做加法，再生修复肝脏，揭开了治疗肝病的新方式。

细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)是外周血单个核细胞经多种细胞因子刺激产生的一群异质细胞，兼有T细胞强大的抗病毒活性与自然杀伤细胞(NK细胞)的非主要组织相容性复合物(MHC)限制性免疫杀瘤和抗病毒特点。CIK还能分泌多种细胞因子，提高机体的免疫能力，增强抗病毒能力。

干细胞治疗肝病作用机制

干细胞的分化作用可以让其在肝脏损伤的微环境定植、增殖，并分化成为新的肝细胞，补充凋亡的细胞；而干细胞的旁泌体还可以分泌不同水平的细胞因子，表现出抗炎症反应的作用，同时可能激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞再生，而干细胞在体内具有免疫调节的功能， 还可以减轻肝脏炎症反应和损伤。

CIK细胞应用于治疗乙肝的临床研究

将95例慢性乙肝患者随机分为3组，A组（33例），执行DC-CIK治疗；B组（22例），执行常规抗病毒治疗；C组（20例），未进行抗病毒治疗。结果发现，DC-CIK治疗1个月后，血清IL-12水平显著高于B组和C组；DC-CIK治疗3、6个月时患者病毒载量显著下降。

韩际奥，杨丽，王志凌等。慢性乙型肝炎患者DC/CIK体外经HBsAg活化后自体回输的疗效和对机体免疫的影响。中华实验和临床感染病杂志，2013，7(3):5558

HBsAg活化后的DC-CIK具有较好的抗病毒效果，治疗24周后患者病毒学应答率达63.6%，其中4例HBV-DNA转阴，转阴率12.1%。同时治疗后乙肝患者HBsAg浓度及ALT水平亦有所下降。

韩际奥，杨丽，王志凌等。DC-CIK治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察。肝脏，2013，18(10):677-679

将50例慢性乙肝患者随机分成两组。治疗组30例，接受CIK细胞治疗一个疗程；对照组20例，采用常规药物对症治疗。结果显示，经CIK治疗后，CD3+、CD4+、CD8+的表达和细胞增殖倍数均明显增加。在疗效观察中，乙肝患者血清中HBV-DNA含量明显下降，完全应答率＞50%。

陈作严，黄俭等。自身CIK细胞治疗乙肝的临床研究。中国医药指南，2008，6(3):25-26

应用CIK细胞治疗慢性乙型肝炎，CIK组12例和对照干扰素组21例。疗程结束6个月后，患者的谷丙转氨酶（ALT）及HBV-DNA复常率、HBeAg转阴率及HBeAb阳转率均高于干扰素治疗组患者。

陈宛丽，杨莹等。自身CIK细胞治疗慢性乙肝的临床疗效观察。中国现代药物应用，2012，6(14):45-46

收集72例肝郁脾虚型HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，其中42例为CIK细胞治疗组，30例为口服恩替卡韦（ETV）对照组，研究表明CIK细胞治疗肝郁脾虚型慢性乙肝患者在24周内是安全有效的，其抑制HBV-DNA作用较服恩替卡韦差，但改善肝功能的作用与恩替卡韦相当，且HBeAg阴转率及血清转换率明显优于对照组。

陈剑，王少扬等。自身CIK细胞治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎疗效观察。中西医结合肝病杂志，2014，24(1):31-32

间充质干细胞治疗乙肝肝硬化的临床研究

中国科学院院士王福生团队开展了一项随访时间长达75个月的随机对照试验，纳入219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者，全部接受常规治疗，其中108例患者每隔4周额外输注脐带间充质干细胞，共3期。

结果发现，经干细胞回输治疗，一方面减轻了患者肝脏炎症，另一方面改善了肝脏功能。随访期间，脐带血干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。

Ming Shi, Yuan-Yuan Li, Ruo-Nan Xu et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial, 16 March 2021

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受单次HUC-MSCs肝内移植治疗20例，接受多次细胞移植治疗20例，另20例对照组接受常规内科治疗。经肝内门静脉穿刺，注入人脐带间充质干细胞约4×10^8个，干细胞移植治疗1～3次，随访36个月。

在随访36个月结束时，多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组比，均有所下降。在随访36月结束时，多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大、脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。

张骏飞,宋海燕等.多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床研究[J].实用肝脏病杂志,2018,21(05):693-696.

乙型肝炎治愈进展的障碍是什么？

根据Fierce Biotech的一篇文章，乙型肝炎基金会维护的数据库显示，诊所接受乙型肝炎治疗的数量已从 2016年的26例增加到2023年的40例。虽然这听起来像是一个积极的统计数据，但临床前候选药物已从10个减少到9个，这意味着目前临床候选药物中几乎没有下一代选择。如果当前批次中没有找到功能性治愈方法，那么等待的时间可能会更长，从而使慢性感染人群陷入困境。  

令人沮丧的现实是，许多公司已经尝试过，但未能找到解决方法。去年，强生公司结束了所有肝炎药物的开发，作为更大规模关闭其传染病和疫苗部门的一部分。最近，Altimmune上周宣布，在2期试验失败后，还决定削减其乙型肝炎项目。  

菲利普斯指出，事实证明，寻找乙型肝炎的治疗方法非常困难，因为其复制生命周期的复杂性以及慢性乙型肝炎中存在的严重免疫失调。 

“越来越明显的是，涉及直接作用抗病毒药物 (DAA) 和免疫调节剂的组合疗法代表了乙型肝炎治疗的未来，每种疗法都有独特的作用模式。然而，确定诱导功能性治愈的最佳组合、适当的时间安排和治疗持续时间是一项重大挑战。最重要的是，这些治疗策略必须表现出出色的安全性，”菲利普斯说。

可以肯定的是，鉴于慢性感染对一个人的生命造成的损失，以及这显然是一个重大的全球健康问题，最终开发出乙型肝炎的治疗方法将是一项“巨大的成就”，正如施耐德所说它。鉴于葛兰素史克 (GSK) 的贝匹罗韦森 (bepirovirsen) 目前正在进行3期试验，乙型肝炎界或许有理由对治愈方法指日可待。

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